细菌是如何成为肿瘤帮凶的？

背景介绍

科学家们发现，人体像一个复杂的生态系统，除了自身细胞外还住着数以万亿计的细菌和其他微生物（图1）。实际上人体细胞并不是我们体内数量最多的细胞，它们只占10%左右，而90%以上的竟然是共生细菌(1)。不同的细菌群落会对我们的健康产生正面或负面的影响，比如作为好朋友的双歧杆菌是人和动物肠道菌群的重要组成成员之一，可以作为益生菌用在食品和医药上，而幽门螺杆菌则会引起慢性胃炎，并导致胃溃疡和胃萎缩，严重者则发展为胃癌(2)。小小的细菌居然有如此大的威力，科学家们对此进行了深入的研究，将帮助我们更加了解自己身体的功能，也让我们更清楚有些疾病发生发展的原因。最新的科研成果显示细菌居然可以和肿瘤“狼狈为奸”，这究竟是怎么一回事呢？

图1. 不同形貌的细菌（图源自网络）

1 肿瘤中的细菌

全球超过13%的癌症发病归因于各种传染源(3)，100多年前在人类肿瘤中就首次发现了细菌的存在，但由于其含量低，对细菌的鉴定和表征都具有很强的挑战性。近年来科学家们已经成功解决了这个难题，不再研究细菌个体本身，转而研究细菌的基因（即链状DNA或RNA结构）。研究人员可以通过从肿瘤组织中提取细菌样本，再从样本中提取基因进行实验分析。每种细菌都有自己的“身份证”——16S核糖体RNA基因，如果确定这类基因的序列，就相当于获取了细菌的“身份证”号码，我们就可以清楚地知道肿瘤内都有哪些细菌，和人体内的其它共生细菌有什么不同。

2020年以色列魏茨曼科学研究所Deborah Nejman等人在顶级杂志《Science（科学）》上发表了题为“The human tumor microbiome is composed of tumor type–specific intracellular bacteria（人类肿瘤微生物组由肿瘤特异性的胞内菌组成）”的研究论文。对肿瘤微生物组进行了全面分析，研究了7种癌症类型（包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑素瘤癌、骨癌和脑癌）中的1526种肿瘤及其邻近的正常组织，共检测到9190种细菌(4)。发现每种类型的肿瘤都有其独特的细菌组成，其中乳腺癌的细菌种类尤其丰富和多样化，在所有单个乳腺肿瘤样品中平均检出16.4种细菌，而在其他肿瘤类型中检出的平均值＜9。

2 肿瘤中细菌的功能

肿瘤内细菌大部分存在于细胞内，在癌细胞和免疫细胞中均有发现，细菌编码的代谢功能与某些肿瘤亚型的临床特征有关。例如，胰腺肿瘤细胞中的细菌可以通过消化和灭活药物来保护癌细胞免受化疗药物的侵害。研究者还比较了 100 名吸烟和 43 名不吸烟的非小细胞肺癌患者的肿瘤内细菌功能，发现在吸烟者肿瘤中富集的细菌可以采用17种不同的方式降解香烟烟雾中的化学物质（如尼古丁、邻氨基苯甲酸酯、甲苯和苯酚），因此推测烟草中存在一些植物相关的细菌在吸烟者肺部肿瘤处富集。除了以上7种癌症外，全世界科学家们在其他癌症的诊断、机制、预后和治疗研究中也陆续发现了不同细菌的存在（图2）。由此可见，细菌是癌症发展过程中的重要参与者和见证者，其发挥的作用不可小觑。

图2. 人类不同肿瘤组织均发现了细菌的存在（图源自参考文献(5)）

2022年4月西湖大学生命科学学院蔡尚研究员团队在顶级生物学杂志《Cell（细胞）》上发表了题为“Tumor Resident Intracellular Microbiota Promotes Metastatic Colonization in Breast Cancer （肿瘤胞内微生物群促进乳腺癌转移定植）”的最新研究论文(6)。该研究中使用了高分辨率电子显微镜清晰地看到细菌存在于乳腺癌细胞的细胞质内（图2）。通过抗生素清除肿瘤菌群之后，肿瘤的重量并没有受到影响，但乳腺癌的肺转移则显著下降。这表明肿瘤菌群很可能影响的不是肿瘤的生长而是转移过程。研究人员们还发现在生理条件下，这些胞内菌可以跟随着肿瘤细胞经过循环系统迁移到远端器官，并且促进乳腺癌细胞转移和定植。为什么胞内菌能够促进肿瘤细胞转移？

3 细菌是如何成为肿瘤帮凶的？

事实上肿瘤细胞没有我们想象中那么威力无边。在转移的过程中，尤其是在人体循环系统中会经历如血管里的血压带来的液流剪切压力，这容易引起肿瘤细胞的损伤进而引发死亡。而胞内菌入侵肿瘤细胞后，会通过特定的信号通路来重塑细胞骨架，帮助肿瘤细胞抵抗血管里的压力，避免转移过程中受到损伤。研究人员们表示在未来进一步深入研究细菌如何入侵肿瘤细胞，含有胞内菌的肿瘤细胞如何逃避人体免疫系统的追杀，将为临床上使用抗生素治疗癌症提供新的见解。

图3. 小鼠乳腺癌模型中发现“胞内菌”（图源自参考文献(6)）

4 总结

我们已经知道细菌在影响肿瘤发生和进展方面发挥着重要作用，它们究竟是司机还是乘客一直是一个有趣的问题，吸引着全世界的科学家们孜孜不倦的探索。正如以色列魏茨曼科学研究所的Straussman博士所说：“肿瘤是一个复杂的体系，除了癌细胞、免疫细胞、基质细胞、血管、神经和其他成分外，细菌也是肿瘤微环境中不可或缺的一部分。我们希望能够通过探究它们适应肿瘤微环境的普遍模式，从而找到治疗肿瘤的新方法。”