诺贝尔奖化学奖解读 | 让化学反应像搭积木一样简单

北京时间2022年10月5日下午五点半，瑞典皇家科学院公布了本年度的诺贝尔化学奖，美国科学家卡罗琳·贝尔托齐、巴里·夏普莱斯与丹麦科学家莫腾·梅尔达尔，表彰他们在点击化学与生物正交化学领域的重大发现。其中，巴里·夏普莱斯是第二次获得诺贝尔化学奖，成为历史上第五位两获诺贝尔奖的科学家。

/ 解读 /

今年的化学奖一经公布，立即在科研圈中引起了巨大反响，这个领域对很多人都不陌生。然而，对于不少第一次听说“点击化学”的人来说，这个名词却有些难以理解。

上个世纪末，夏普莱斯第一次提出了“click chemistry”的概念。当时的背景是，经典化学反应已经来到瓶颈期，对于“原子经济”的呼声则越来越高。

化学反应是化学物质打破旧有结构形成新物质的过程，它依赖于微观层面上化学分子的相撞，和反应时的温度与压力有着直接的关系。大多数化学反应都需要严格地控制各种反应条件，将温度和压力等参数维持在合适的区间。即便如此，化学反应的程度往往也不高，原料不能彻底地转化为产物，这样一来，研究或生产人员就需要花费很大的精力去对最终产物进行提纯。

“原子经济”的内涵，就是希望化学反应过程中，所有的原子都能够被有效地利用。这个目标，这就需要非常高效的化学反应来实现。长期研究化学反应的夏普莱斯，从安全带中获得灵感——安全带的卡扣与插孔经过精巧的设计，因此卡扣很容易就能进入插孔，“咔哒”一声，安全带就扣上了。夏普莱斯用“click”作为拟声词描绘了这个过程，并称之为click化学。所以，如果想要贴切地表达出夏普莱斯的原意，click化学似乎更应该被称为“咔哒”化学。不巧的是，click化学被翻译成中文时，被误认为是鼠标点击的意思，这才有了点击化学的说法。

图1 乐高积木解释“点击化学”

如果click化学得以实现，那么分子与分子相互靠近时，就不需要那么严格的条件控制，一个分子很容易就和另一个分子扣到一起，反应过程干脆得就像我们能够听到“咔哒”的声音似的。不改变分子的卡扣那样的设计，只改变其他基团，那就有可能推广这个反应，让它实现通用性。换言之，在click化学的操作下，化学反应就和搭建积木一样简单。

2002年，夏普莱斯和梅尔达尔各自独立地公布了一系列环加成反应类型，其中有一种被称为CuAAC的反应，其过程是叠氮化物与炔烃在铜化合物的催化下，生成一种五元环三唑杂环化合物。这个反应非常干脆，完美地契合夏普莱斯对click化学的定义。因此，CuAAC反应也成为click化学领域第一个被实践证实的化学反应，也很具有代表性。

图2 夏普莱斯在上海举行的顶尖科学家峰会上的报告

在此基础上，更多化学家又发现了一些符合click化学的新反应，并且在此基础上，设计出很多种参与反应的结构。目前，通过click化学合成出的新物质，已经报道了数千种之多。

不仅如此，click化学还被应用到了生物体中。事实上，生物体的各项功能原本就依赖于化学反应，它们在很温和的条件下就能实现非常高的转化效率，完美契合click化学的原理。因此，将人工设计的click化学和分子生物学结合起来，是一种有趣而有效的方法。

2003年，贝尔托齐提出了生物正交的概念，简单来说，就是希望在生物体内的化学反应，只单纯地和目标物质结合，不会影响到其他物质。

图3 积木模拟Click化学理念在细胞层面上的应用

图4 积木模拟Click化学理念在细胞层面上的应用

生物正交对于很多研究而言很有意义。例如，想要研究生物体内的蛋白质，传统的方法通常需要借助于基因编辑的方式表达出绿色荧光蛋白，这种操作不仅麻烦，还有可能会产生很多干扰。如果采取生物正交的方法，只需要找到合适的标记物，让标记物精准地和目标物质结合，不影响其他物质，那么只需要找到标记物，就能研究目标物质了。

然而，怎样实现这个过程还需要依赖特异性很高的化学反应。经过多年的发展，包括CuAAC在内的click化学反应都被应用在生物正交化学领域，为疾病筛查、药物合成等研究提供了优秀的工具。

未来，click化学还会被应用在更广泛的领域中，它的高效与清洁，也让我们距离“原子经济”的目标更近了一些。

最后，还是要祝贺三位获奖人，特别是第二次获奖的夏普莱斯，感谢他们为全人类科学研究事业做出的巨大贡献。