厦门大学叶龙武课题组Nature Chemistry：基于炔烃的手性有机酸催化研究进展

近日，2021年诺贝尔化学奖授予了德国化学家本杰明·李斯特（Benjamin List），以及美国化学家大卫-W.C.麦克米伦（David W.C. MacMillan），用以表彰他们在不对称有机催化发展中所取得的杰出贡献。

不对称有机催化在过去的二十年里取得了飞速发展，其中，以手性磷酸（CPA）为代表的手性Brønsted酸(BA)不对称催化是近年来研究最为广泛的领域，然而在以往的报道中，手性磷酸实现的不对称催化主要局限于含碳-杂原子双键（如羰基或亚胺）的底物。

这是因为该类底物被手性Brønsted酸质子化后会生成稳定的氢键中间体，这类中间体往往具有较高的刚性，有利于对映选择性的控制。而对于烯烃和炔烃等碳-碳多重键化合物，其在被手性Brønsted酸活化后将形成碳正离子中间体，并与手性酸的共轭碱以缺乏刚性的离子对相互作用结合，导致不良的手性诱导效果。

尽管利用一些复杂结构的手性Brønsted酸催化各种共轭烯烃、富电子烯烃以及惰性烯烃等碳碳双键在近几年已有少数报道，但通过手性Brønsted酸直接活化碳-碳三键以控制对映选择性的研究却仍是空白。

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基于该领域所面临的挑战，厦门大学化学化工学院叶龙武课题组在基于炔酰胺的手性Brønsted酸催化不对称去芳构化（CADA）研究方面取得突破进展。

实现了首例高效的基于手性Brønsted酸直接活化碳-碳三键的不对称催化反应，相关研究成果以“Asymmetric dearomatization catalyzed by chiral Brønsted acids via activation of ynamides”于近日发表于《自然•化学》杂志。

(Nature Chemistry, 2021, DOI: 10.1038/s41557-021-00778-z)

图1. 基于手性Brønsted酸直接活化炔酰胺的催化不对称去芳构化反应

作者首先基于萘酚-炔酰胺底物进行了广泛的条件筛选，发现具有BINAP骨架的手性磷酸催化剂对该类CADA反应具有良好的手性诱导效果。

随即，作者基于最佳的催化剂进行了充分的底物普适性研究，以高收率和优秀的对映选择性获得了一系列相应的烯酮类螺环化合物（图2）。

图2. 萘酚-炔酰胺底物适用范围

除此之外，作者也考察了邻位苯酚-炔酰胺底物的普适性范围。与萘酚相比，苯酚的芳香性更强，其去芳构化反应面临更大挑战。

在最优条件下，一系列螺烯酮环化产物可以在温和的条件下以普遍优秀的产率和对映选择性被合成。值得一提的是，氧原子进攻导致的七元环副产物在该体系中被完美抑制（图3）。

图3. 邻位苯酚-炔酰胺底物适用范围

为了进一步扩大底物范围，作者基于吡咯-炔酰胺底物进行了研究，高效获得了各种含季碳中心的手性2H-吡咯类化合物。尤其重要的，相比于以往质子酸催化的炔酰胺反应，该反应具有反转的的立体选择性（以E式结构为主）（图4）。

图4. 吡咯-炔酰胺底物适用范围

为了验证该类反应的实用性，作者紧接着进行了衍生化研究，发现可以通过一些简单的步骤将各种螺环烯酮和2H-吡咯类产物转化为更加丰富的高对映选择性杂环化合物。

随后，通过密度泛函理论（DFT）计算，作者对该反应的不对称诱导模式有了更深入的理解。炔酰胺底物在手性Brønsted酸活化作用下先生成联烯亚胺中间体，并通过氢键和离子对双重作用于有机酸的共轭碱，进而发生不可逆的碳碳键生成以获得手性产物（图5）。

图5. DFT计算结果

该反应具有以下特点：

(1)首次实现了手性Brønsted酸直接活化碳碳三键的不对称催化；

(2)首次报道了无金属催化的基于吡咯的不对称去芳构化反应和基于苯酚邻位与炔烃的催化不对称去芳构化反应；

(3)该反应兼具优秀的化学、区域以及对映选择性；

(4)该反应底物普适性范围广，可兼容各类富电子芳烃，从而高效合成各类含手性季碳中心的螺环化合物，为有机合成和药物化学提供了广阔的应用前景；

(5)通过密度泛函理论计算，明晰了该反应的诱导模型是氢键导向的离子对作用。

该工作通过理论计算为手性Brønsted酸催化提供了新的模式，也为螺环药物活性分子骨架的高对映选择性合成提供了新途径和新方法。