南方科技大学何川JACS：首例不对称催化构建硼中心手性

手性化合物在生命科学、生物学、药物化学、材料科学等各个领域发挥着重要的作用。其中绝大多数手性化合物含有一个或多个四面体构型的碳中心手性。近年来，具有四面体构型的杂原子中心手性化合物也得到了不少的关注和研究，例如硫、磷、硅中心手性等（图1a）。硼，作为主族元素的重要成员，在现代有机合成化学中发挥着举足轻重的作用。硼有三个价电子，是一个缺电子的非金属元素，通常以sp2杂化的形式存在。当有胺、膦或NHC卡宾存在时，三配位硼化合物的空p轨道容易接受这些路易斯碱的孤对电子，形成四配位硼化合物。值得一提的是，四配位硼化合物是许多有机硼化学反应的关键中间体，同时也是有着很好应用前景的新型光学材料。尽管手性有机硼化合物作为试剂在不对称合成中有着广泛的应用，但是关于硼中心手性化合物的研究却鲜有报道。目前已报道的硼中心手性化合物都是通过手性拆分或手性底物诱导的方式得到的；通过不对称催化的途径构建硼中心手性化合物还未见报道。究其原因，四配位硼化合物中配位共价键的不稳定性限制了其立体化学的稳定性（图1b）。基于课题组在不对称催化构筑硅、硫中心手性化合物的研究，作者尝试发展不对称催化的方式来实现硼中心手性的高效构建。 在此背景下，近日，南方科技大学化学系何川课题组利用分子间的不对称CuAAC反应，首次高效、高对映选择性地实现了硼中心手性化合物的催化不对称合成。鉴于四配位硼化合物的构型不稳定性，作者一方面选择了一种刚性且具有良好光电性质的N,N π-共轭四配位硼化合物作为骨架。另一方面，炔基可以非常方便地安装到底物分子上并进行后续的反应及转化，因此作者巧妙地设计利用不对称CuAAC反应来实现硼中心手性的构建。通过理论计算得出目标产物的配位键的断裂能为∆G≠dis= 33.7 kcal mol-1，这为实现硼中心手性的构建以及获得稳定的四配位硼化物提供了理论基础。随后，通过反应条件的优化，作者以高收率、高对映选择性实现了硼中心手性化合物的构筑（图1c）。

图1. 硼中心手性化合物的合成

得到硼中心手性化合物3a后，作者通过单晶确定了其绝对构型，并根据Höpfl计算公式得到3a中硼原子的四面体常数(THCDA)为70%（图2）。为了测试硼中心手性化合物3a的构型稳定性，作者通过实验计算得出3a的消旋化能垒为∆G≠rac= 34.3 kcal mol-1，这也基本与理论计算值相匹配。

图2. 构型分析 

接下来，在最佳反应条件下，作者考察了该反应体系的底物适用范围（图2）。其中，不同取代基的N,N π-共轭四配位硼化合物均能以优异的对映选择性得到相应的硼中心手性化合物。此外，作者也对N,C π-共轭四配位硼化合物底物进行了考察，以中等的收率和对映选择性得到了目标产物。当采用不同取代基的叠氮化合物进行反应时，也都可以高选择性地获得相应的硼中心手性产物（图3）。

图3. 底物适用范围

为进一步拓宽该方法的适用范围，作者对含有叠氮取代的生物活性分子进行了考察，均能以优越的立体选择性（83–96% de）得到相应的目标产物。为了进一步探索此类硼中心手性化合物在合成方面的应用，作者对产物进行了一系列的衍生化研究：例如，3a可以通过Sonogashira偶联、Glaser自偶联、Crabbe反应以及[3+2]环加成反应，得到更为丰富的高对映选择性的硼中心手性化合物（图4）。

图4. 底物适用范围以及衍生化

随后，为了进一步探索影响硼中心手性化合物立体稳定性的因素，作者对包含不同取代基产物的立体稳定性进行了测试。实验结果表明吡咯环上带有吸电子基团或吡啶环上带有供电子基团会增强配位共价键的稳定性。这些结果为理解硼中心手性化合物的立体稳定性提供了依据，有助于进一步拓展该类化合物的化学空间（图5）。

图5. 立体稳定性测试

最后，作者对获得的硼中心手性化合物进行了光学性质研究。其中N,C π-共轭硼中心手性化合物的紫外-可见（UV-vis）吸收光谱和荧光发射光谱相对于N,N π-共轭硼中心手性化合物具有明显的蓝移。另外，作者对部分产物的荧光量子产率以及HOMO-LUMO能级差进行测试和计算。值得一提的是，3a、4a和4b均能检测到CPL信号，其中，(R)-4a在波长380 nm处测得的不对称因子（glum值）为-3.4×10-4（图6）。

图6. 光学性质测试

总结 南方科技大学化学系何川课题组首次报道了利用不对称催化的方式合成硼中心手性化合物，这些新型四配位硼中心手性化合物表现出良好的光学性质，同时在手性荧光探针和光电材料方面具有潜在的应用前景。该方法不仅为硼中心手性化合物的合成提供了新的途径，同时为手性硼化学的研究开辟了新的发展方向。 这一成果近期发表在《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）上，文章的第一作者是博士研究生祖兵和郭永红。