设计与合成新型优势骨架配体或催化剂是过渡金属催化领域的重要研究方向之一。蒽光二聚体衍生物因其[4+4]结构具有独特的分子刚性、几何构型和前手性等特点，在发展新骨架配体方面有着显著的应用潜力。近期，中科院理化所丛欢课题组在蒽光二聚体骨架的修饰上含膦基团，进而发展了一系列具有特色X形骨架的大位阻单膦配体。这些配体在钯催化偶联反应中表现出优秀的催化活性和选择性。
钯催化偶联反应的合成应用（diAnthPhos配体）
单膦配体是一种经常在钯催化偶联反应所使用的高效催化剂，这是因为单膦配体的磷原子上有大位阻取代基，使其性质稳定且加速了催化循环中还原消除步骤。作者利用蒽[4+4]光二聚体的大位阻刚性骨架，基于单膦配体的设计思路，仅用两步（光照和膦基化）合成了对空气稳定的单磷配体diAnthPhos（图1）。
图1. diAnthPhos配体的制备
杂环的硼酸酯衍生物是有机分子与药物合成的重要砌块单元，但受限于杂环的碱性和配位性，过渡金属催化含杂环底物的反应相对更富挑战。作者选用含有不同电子密度的吡唑、喹啉和嘧啶的杂环溴化物作为模型底物，进行配体筛选来优化Miyaura硼化反应，以验证蒽光二聚体单膦配体设计的实用性和有效性（图2）。结果显示，diAnthPhos配体相较于已报道的各种富电子亦或含有大空间位阻取代基的膦配体相比，具有更好的催化效果。当采用Pd G4二聚体与diAnthPhos配体（0.5% Pd）作催化剂、醋酸钾作碱、2-甲基四氢呋喃作溶剂、在90oC和下应24小时的标准条件，通过底物范围筛选，发现噻吩，异恶唑、吲哚等十余种不同杂环亲电试剂都能够成功地高效应用，表现出此催化体系对杂环亲电试剂有着很好的反应兼容性。
图2. 通过配体筛选优化Miyaura硼化反应
作者在成功将Pd G4/diAnthPhos催化系统除了用于碳硼键偶联外，另外还拓展了一系列碳碳键偶联反应。研究发现，经过对反应溶剂和碱的略微改动，能够实现例如芳基溴衍生物与1-萘硼酸的Suzuki-Miyaura偶联，2-溴吡嗪与苯基氯化锌的Negishi偶联和4-甲基溴苯与茚酮的羰基α位偶联反应，展示了新配体优秀的应用潜力（图3）。
图3. Pd G4/diAnthPhos催化系统在碳碳偶联反应中的应用
基于diAnthPhos配体既可催化Miyaura硼化，又可促进Suzuki偶联反应，作者于是发展了Pd G4/diAnthPhos催化的一锅Miyaura硼化/Suzuki偶联方法的新路径（图4）。将较难纯化的异恶唑、吡啶、嘧啶和喹啉的硼酸酯产物与另外的亲电试剂碘苯偶联，合成了易于分离的稳定产物。另外作者也实现了对不同杂芳环溴化物之间的相互碳碳偶联。
图4. Pd G4/diAnthPhos催化系统在一锅Miyaura硼化/Suzuki偶联反应中的应用
上述工作是作者首次对蒽光二聚体骨架进行配体设计，通过将膦基团引入到结构中，实现了对空气稳定的diAnthPhos单膦配体的高效合成。该配体表现出优异的催化活性，适用于多种钯催化的偶联反应。特别是运用Pd G4与diAnthPhos催化体系时，对杂环亲电试剂的Miyura硼化反应具有广阔的底物范围和较低的催化剂负载(0.5 mol% Pd)。相关结果被选为封面文章发表在Organic Letters（Org. Lett. 2019, 21, 8158−8163），理化所博士研究生汪鑫和博士后刘伟刚是该文章的共同第一作者（图5）。
图5. OrganicLetters杂志封面
钯催化的去对称化的分子间碳氮偶联反应（配体1）
该课题组在接下来的探索中，作者对蒽光二聚体进行了深入研究，融合X型前手性骨架与Buchwald配体联苯骨架的各自优势，设计出了一种具有双重手性、大位阻刚性骨架的手性单膦配体1，应用这一配体首次实现了钯催化的去对称的分子间碳氮偶联反应（图6）。
图6. 配体1的设计
为了合成对映体富集的蒽光二聚体骨架的系列手性单膦配体，作者选取了硼化的蒽作为起始原料，经过光二聚、偶联、膦基化、氧化等步骤合成外消旋的配体前体，再经过色谱拆分制备对映体富集的产物。值得注意的是，作者在配体1合成中运用了杨尚东教授开发的以膦氧作为导向基的碳氢芳基化策略，实现了首次以碳氢活化的方法对蒽光二聚体骨架进行修饰。
图7. 蒽光二聚体骨架的系列手性单膦配体的制备
为了检验蒽光二聚体骨架的系列手性单膦配体的催化活性和立体选择性，作者采用芳基双溴化物亲电试剂和2-萘胺作为模型底物，进行钯催化的去对称分子间碳氮偶联（图8）。实验结果显示，以Pd G4二聚体作为钯源、苯作为溶剂和叔丁醇钠作为碱的催化组合能取得最佳催化结果。相较于其它在偶联反应中有突出效果的膦配体，在使用手性单膦配体1时能够在温和条件下，实现高化学和对映选择性的芳基双溴与芳香一级胺的去对称分子间碳氮偶联反应。通过对配体的晶体结构表征分析，作者推断联苯的轴手性二面角会对反应的对映选择性产生影响，其中未进行碳氢官能化的配体中联苯的构象会更灵活，相比之下，邻位芳基化的配体1将保持刚性的阻转体构象，这将在催化循环期间增强手性诱导。
图8.手性配体评估去对称化反应
通过底物范围筛选，该反应条件可以在含有卤素、喹啉、芘基、萘基、吡啶、喹啉等不同官能团的底物上成功地高效应用，合成具有高立体选择性的目标产物。作者进一步提出了一种可能的立体化学模型来解释反应手性诱导过程（图9）。基于Buchwald课题组提出的二烷基联芳基单膦配体的催化碳氮偶联反应机理，作者认为配体1的联苯基部分的垂直构象将使配体的A环稳定二价钯的配位，从而因位阻原因使亲电试剂会在氧化加成过程中来有效避免B环（图9a）。此外，配体背面的邻位取代苯基（F环）和底部的蒽光二聚体的C环可以限制亲电试剂的旋转构象（图9b，c）。这种可能的诱导模型生成的产物与反应实际获得的产物的绝对构型一致。
图9. 配体(Sa,Sp)-1可能的手性诱导模型
在这项研究中，作者设计并开发了一种蒽光二聚体衍生的手性单膦配体1，实现了在温和条件下在钯催化的去对称化分子间碳氮偶联反应，并且拥有出色的底物适用范围和化学选择性与立体选择性。该手性配体具有刚性双手性骨架的特征结构且制备过程简单。相关结果发表在Organic Letters（Org. Lett. 2021, DOI：10.1021/acs.orglett.1c01839），理化所博士研究生汪鑫是该文章的第一作者。
综上，作者围绕大位阻刚性X型骨架的蒽光二聚体进行有效的配体设计，合成了系列衍生的单膦配体。其中，diAnthPhos单膦配体能够在低催化剂负载的情况下显著地催化杂环溴化物的Miyaura硼化反应，并且在碳碳偶联中也具有突出的应用前景。另外，融合蒽光二聚体和联苯骨架的双手性单膦配体1在室温下能首次实现去对称化的分子间碳氮偶联并取得了优秀的产率和对映选择性。这些实验结果验证了围绕蒽光二聚体骨架发展单膦配体在催化偶联反应中的有效性、普适性和高选择性，也为将来进一步发展蒽光二聚体作为新型优势配体骨架，以及在合成方法学中开发新应用奠定了坚实的基础。
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