JACSAu：碳14标记和同位素交换——新兴机遇和未来挑战

文章亮点

1. Carbon-14 (14C) 是一种黄金标准技术，通常用于制药和农业化学工业，用于跟踪合成有机分子并提供其代谢和安全性。

2. 作者发现传统的多步合成方法一直主导着最先进的技术，但最近出现的后期碳同位素标记为快速获取14C标记的生物相关化合物提供了新途径。

2. 作者特别强调的是碳同位素交换的发展代表了一种根本性的范式变化，为未探索的合成转化开辟了道路。

3.作者讨论了该领域的最新发展，并对文献进行了批判性评估。随后讨论了这个快速发展的领域中的研究方向和未来挑战。

背景介绍

碳-14 (14C) 是天然丰富的碳-12 (12C) 放射性同位素，半衰期为 5730 年。这种长寿命的放射性同位素会发射低能 β 粒子辐射（即平均辐射能量为 56 keV 的电子），通常用作有机分子研究其命运的无痕标签。这一独特的工具与 β 计数和 β 成像技术相结合，提供了有关合成有机分子命运的重要知识（图 1）。

该信息对于确定影响人类健康的潜在问题至关重要，并且是全球监管机构所需要的，例如经合组织、FDA 和 EMA：

(1) 药物开发：揭示新药的药物代谢、处置和药代动力学 

(2) 动物保健药物开发：确定兽药的代谢、处置和药代动力学

(3) 作物科学：了解农用化学品和农药的植物代谢 

(4) 人类食品安全评价：确保动物源性食品经兽药处理后对人类食用安全

(5) 环境归宿研究：进行土壤消散研究并评估与可能进入土壤的人类和动物健康产品排泄物相关的潜在环境影响水生和陆地环境快速、直接地获取14C 放射性标记的有机分子是加速这些具有高社会影响的领域研究的严格要求。

令人惊讶的是，碳放射性标记仍然是一个瓶颈，也是一个很大程度上未解决的基本问题。这些限制与放射性同位素的基本来源相关的挑战有关，因为14C在核反应堆中以 Ba[14C]CO3 的形式生成。因此，所有14C 标记的化合物都来自这种常见的碳源。

放射性在合成的早期阶段被结合到化学支架中，并通过一系列连续的步骤转化为所需的分子。这种经典方法存在几个主要缺点，即产生大量放射性废物（极难处理）以及这些合成方法的多步骤、耗时的性质，这就要求开发一条特定的路线符合无线电合成要求和安全规定。最后但并非最不重要的一点是，14C 放射合成对资源的要求很高，因为 37 GBq Ba[14C]CO3（约 3.3 g，对应于约 800 mg [14C]CO2）的价格为 25,000 欧元，任何额外的步骤将使整体成本飙升。

虽然制药和农用化学品公司不断使用14C标记，但直到最近才对这种同位素进行方法创新。在过去的五年中，作者目睹了对这种同位素的兴趣突然复苏，并且出现了新技术，为多步骤程序提供了有效的替代方案。后期14C 放射性标记的出现和碳同位素交换 (CIE) 的第一个实际例子的概念化为该领域提供了极大的热情，并重新引起了对这些长期挑战的兴趣。

在这个观点中，作者的目标是描绘充满活力的艺术状态，专门关注后期标签的最新发展，这些发展提供了其适用于14C 标签的切实证据。因此，所有仅适用于稳定 13C 但不提供放射性同位素具体用途的方法将不包括在本展望中。

图文速读

图1. 14C放射性标记：用于跟踪有机分子、支持药物开发和农业化学工业的无痕工具。　

图2. 14C用途和应用的历史时间表。

方案 1.（上）14C 标记状态材料的树状结构，（左下）经历聚合和/或辐射分解的单体，和（右下）在冷合成和热合成之间提供不同产物结果的反应示例

图 3. 过去十年报告 14C 放射合成的 129 篇出版物的分析。

(A) 用作 14C  源的构建块的饼图。

(B) 用于引入同位素的反应类型。

(C) 最终感兴趣的分子上的 14C 标记位置。

(D) 完成放射合成所需的线性步骤数。

方案 2

(A) 经典多步放射合成、(B) 后期方法和 (C) 碳同位素交换之间的比较

方案 3. 一锅 CO2 减排策略：（上）还原为甲醛以标记氢氯噻嗪和（下）还原为甲酸盐和随后的环化

方案 4. 在 POCl3 存在下使用脱水方案标记 [14C]CO2 中的尿素

方案 5. 使用 [14C]CO2 的 Staudinger Aza-Wittig 方法对尿素和氨基甲酸酯进行最后一步放射性标记

方案 6. 利用 [14C] 甲酸盐来源生成的 [14C]CO 进行羰基化交叉偶联

方案 7. 由 [14C]COgen 形成 [14C]CO 并随后用于 Pd 催化的羰基化反应

方案 8. 可见光介导的未活化烷基碘与化学计量 [14C]CO 的氨基羰基化

方案 9. 镍络合物介导对 14C标记的脂肪族酮

方案 10. 通过解构/重建策略放射合成棘甲酸和甲基砜

方案 11. 未活化烯烃与甲醛的氢甲基化

方案 12. 芳基溴和烷基溴放射甲基化的金属光氧化还原交叉电偶联策略

方案 13. 14C 标记的亲电氰化试剂

方案 14.（上）[14C]Islatravir 放射合成的合成与生物催化方法的比较和（下）从 [14C]酪氨酸到 [14C]50 的生物催化途径

方案 15. 碳同位素交换

图4. 14C的同位素富集 (% IE) 和摩尔活性 (Am) 之间的相关性。颜色代码分配由作者任意选择，旨在以学术方式呈现评论的 CIE 部分。注意：Am 与其应用程序之间的相关性提供了一般指示。它们可能会根据国家法律、公司内部规则以及固有分子规格和研究而有所不同。

方案 16. 铜催化碳同位素交换

方案 17. 化学计量镍辅助 CIE

方案 18. 羧酸的全同位素置换

方案 19. 苯乙酸的无过渡金属碳同位素交换

方案 20. 与 CO2 进行碳同位素交换的光化学策略

方案 21. 钯催化的酸性氯化物与 [14C]CO 的 CIE

方案 22. Ni 催化 C-CN 键活化芳基腈的后期 CIE

结论与展望

总之，作者发现14C在生命科学，特别是人类健康领域的成功应用历史悠久。今天，将其用作示踪剂仍然是将药物推向市场的漫长过程中的必要步骤。

然而，尽管最近有了显着的改进，14C标记对于大量化合物仍然很困难。在最近的进展中，碳同位素交换策略无疑是碳放射合成未来发展最有希望的策略。然而，它仍然限于某些特定的官能团，如羧酸和腈。尽管这些功能很常见并且存在于药物中，但仍需要将此策略扩展到更广泛的化学功能。除了 CIE，还应努力为高摩尔活性示踪剂设想新的后期 14C标记方法。

例如，在温和的反应条件下，直接从 [14C]CO2 中直接获得 14C标记的一氧化碳等简单结构单元仍然是一个挑战。尽管这一概念已在电化学和光化学中进行了广泛的探索，但迄今为止，注意力基本上集中在催化剂的效率上，而没有研究 CO2 转化的效果，并且最常使用大量过量的CO2.因此，在14C放射合成中没有使用这些方法。持久的14C 放射性废物极难清除处理和处置。作者认为，新的努力应该集中在回收放射性废物的创造性方法上。

作者认为，将最近提出的绿色放射化学概念应用于14C 已成为过去。虽然 Scott 的小组已将其概念化为 11C，11C 废物由于半衰期短，并不代表问题。14C绝对不是这种情况，为了满足当今的社会和环境需求，开发绿色和更可持续的放射化学 (GMSR) 迫在眉睫。尽管这些目标代表着重大挑战，但它们可能会为开发新的基础化学提供灵感和动力。