华东师范高栓虎团队首次实现天然产物Norzoanthamine的高效不对称全合成

从海洋生物中分离出来的天然产物具有独特而多样的结构，其生物活性不同于来自陆生植物、真菌或微生物的天然产物，它们因为这些特点现在被广泛地当作创新药物骨架开发的重要来源。Zoanthamine Alkaliods是一类从海洋生物中分离出来的多碳环型复杂生物碱（图1），目前，该家族中最具代表性的天然产物是Norzoanthamine（2），它已经被发现具有很强的抗骨质疏松活性，可以明显抑制切除卵巢的小鼠的骨密度降低，有潜在的成药价值。在之前，有多个课题组曾经报道过Norzoanthamine的全合成，但都无外乎经历40余步，以及较低的产率。

图1. Zoanthamine Alkaliods化合物家族的一些代表性结构

在对Norzoanthamine结构的分析中，该团队提出了几大合成挑战，这也是该结构中最具有代表性的部分：（1）复杂的七环骨架，并带有反式-反式-稠合的全氢菲A-B-C环；（2）十个立体中心，其中七个位于B和C环上的连续立体中心，其中还包括位于C-9，C-12和C-22位置的三个季碳中心；（3）具有两个酮结构，一个内酯和双氨基乙缩醛的密集官能化和高度氧化的骨架。经过逆合成分析，该团队将其分为5个片段（图2），并通过汇聚式合成策略，综合运用多种自由基环化反应，立体专一性地构筑反式[6.6.6]核心骨架，通过生源启发的环化反应，一步构建双缩酮胺结构，实现了复杂海洋天然产物norzoanthamine的不对称合成。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

图2.  化合物Norzoanthamine的逆合成分析

 首先，该团队进行了对C环（也就是片段20）的合成工作，片段20具有4个连续的手性中心和2个季碳中心。他们从易得的化合物8出发，在大位阻保护基OTBS的立体化学的控制下，通过羟醛缩合反应合成了10。随后，通过由Cu(BF4)2和Fe(BF4)2介导的臭氧化反应，一步消去异丙烯基得到了11。将11中的羟基用TES保护后，通过Baylis–Hillman反应再引入一个羟基。将12中新生成的羟基再次保护后，用MeLi亲核加成羰基，得到了含有叔醇中心的化合物13。用酸性较弱的PDC而不是PCC对化合物13进行了重排，合成含羰基化合物14，同时避免了底物13的保护基脱除。再将14中的TES保护基脱去后，和1、2-二溴-1-乙氧基乙烷发生亲核取代两步合成化合物15。15经由Ueno-Stork自由基环化反应，通过自由基重排制备得到了双环化合物18，该步骤是具有极高的立体专一性的。随后，通过Wittig反应引入双键，脱硅基反应等三步制备19a/b，但值得一提的是19b可以在酸性环境下异构化为19a，这也经过了X射线衍射的证实。最后，通过Dess-Martin氧化反应，合成了片段20（图3）。在这条合成路线中的每一步收率都控制在60%以上。

图3. 环C（片段20）的合成路线

成功合成20后，将其与已经准备好的格式试剂7反应并经过乙酰基保护，合成化合物21，该步骤有良好的立体选择性，C-20处的d.r.值大于20:1。化合物20经过Salen-Co催化的自由基氢转移反应，构筑了苯丙稠环，并且在C-12处构建出了季碳手性中心。随后通过Birch还原去芳环，再经乙酰基保护和水解反应制得含有四取代双键的化合物24。若想将24中的四取代双键还原，需要较强的还原剂，因此酮羰基也会被还原为羟基，所以在Mn介导的PhSiH3还原后，通过IBX氧化，一锅法制得酮类化合物25。25经区域选择性的去质子化后制得烯醇硅醚中间体，再经IBX•MPO氧化后，以两步70%的收率获得化合物26（图4）。

图4.  四环化合物26的合成步骤

为了合成具有双缩酮氨的结构，该团队先通过Co（Salen）催化不对称硝基醇反应合成了C-1至C-5片段9。在化合物26中已经构建好了稠环骨架和各手性中心，因此接下来团队将注意力集中在了侧链修饰和氧化态调控上。用樟脑磺酸(CSA)对C-24处的乙酰基进行水解后，在C-15上引入一个甲基，得到化合物27，再立即用氢化铝锂开环得到含有5个羟基的化合物28。用TIPSOTf/咪唑对C-29位的伯羟基进行选择性保护，再对未保护的C-8羟基进行选择性氧化。随后通过烯基锂试剂的加成及水解反应，实现化合物31的合成。再将化合物31与已经提前制备好的片段9偶连，再Ley氧化得到侧链修饰的化合物32。化合物32再通过金属催化剂四（三苯基膦）钯介导的区域选择性还原，得到长碳链结构的33。而后通过脱硅反应和 PCC氧化反应，实现不饱和酮化合物的合34的制备；再由Pinnick-Lindgren-Kraus氧化反应完成生源环化前体35的制备；最后通过生源启发的环化反应一步实现双缩酮胺结构的构筑，从而以33步反应和高于10%的收率实现Norzoanthamine的全合成（图5）。

图5.  从化合物26至Norzoanthamine的全合成路线图

总而言之，基于模块化策略，该团队实现了具有较高生物活性的海洋生物碱Norzoanthamine的简明不对称全合成。团队创新性地将自由基环化反应用于合成具有挑战性的碳环核，将Ueno-Stork自由基环化用于在邻氨基苯乙胺的C-9和C-22位置构建邻近的四级立体中心。用来自市售材料（S）-（+）-香芹酮作为原来，该36步的合成录下你可以精确控制七个相邻立体中心的立体化学，并有效构建高度拥挤的七环骨架。由于十立体中心和高度密集的七环骨架在Zoanthamine族化合物中广泛存在，因此，这种模块化合成方法有希望为化学合成足够量的各类Zoanthamine族天然生物碱提供灵活而可靠的解决方案。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202102643

DOI：10.1002/anie.202102643