走进缓释药，认识缓释制剂

背景

在开发治疗类风湿和关节炎引起的疼痛的药物过程中，英国化学家斯图尔特.亚当斯教授团队经过无数次的尝试与失败之后，终于在1961年发现了2-（4-异丁基苯基）丙酸，它是一种具有镇疼效果的有机化合物，成为了后来我们常见的止疼镇疼药物——布洛芬。斯图尔特教授在发现布洛芬后，还成为了第一个服用的人。当时他正要参加一个演讲，可是在演讲前夜由于喝酒过量导致第二天早上起床后头疼欲裂，他就服用了自己团队发现的布洛芬制剂，随后发现头疼症状得到明显缓解，使得他能正常进行当天的演讲。

图1 2-（4-异丁基苯基）丙酸

布洛芬是有效的前列腺合成酶抑制剂，具有解热镇痛及抗炎作用。可用于扭伤、劳损、下药疼痛、肩周炎、滑囊炎、肌腱及腱鞘炎、牙疼和术后疼痛、类风湿性关节炎、骨关节炎以及其它血清阴性（非类风湿性）关节疾病[1]。布洛芬的生物半衰期为1.8-2.0h，由于生物半衰期短，需要多次给药才能维持药物治疗效果，但频繁服药可能导致消化不良、恶心、腹痛、烧心等副作用[2]。因为布洛芬存在上述缺陷，科学家尝试研发能减少服用次数并且能达到相同甚至更好治疗效果的制剂，因此布洛芬缓释制剂应运而生。布洛芬缓释制剂能有效降低每日服用次数，从原来的每24h服用3-4次降低到1-2次。在减少服药次数的基础上，对人体的副作用更小，治疗效果比普通制剂还略胜一筹。目前市场常见的布洛芬缓释制剂主要包括布洛芬缓释片剂、布洛芬缓释胶囊和布洛芬缓释微丸等。

图2 布洛芬缓释胶囊（图源自网络）

缓释制剂能减少服药次数，还能达到更好的治疗效果，那么到底什么是缓释制剂？它的组成和结构是怎样的呢？请跟随我们的步伐，做进一步探索。

缓释药物的组成与结构

缓释制剂是通过适当方法，延缓药物在体内的释放、吸收、分布、代谢和排泄过程，以达到延长药物作用时间的一类制剂。缓释制剂由药物有效成分和药物缓释载体材料组成，其中药物缓释载体材料起到搭载药物有效成分和缓慢释放或者定点释放药物有效成分的作用。实现药物缓释的方法主要有控制药物溶出速度、控制药物扩散速度、利用溶蚀作用、利用渗透作用和采用离子交换法。以上方法都能起到很好的控制药物释放速度，从而实现缓释。根据药物缓释的方法不同，结合不同载体材料就能开发出不同类型的缓释制剂。与一般药物制剂相比，缓释制剂具有能减少给药次数、峰谷血药浓度波动小、减少药物生物毒副作用和增强病人药物依从性的优点。目前市场常见的缓释剂型有骨架型缓释制剂、膜控缓释制剂、渗透泵性缓释制剂和微丸型缓释制剂等。

缓释剂的种类

1. 骨架型缓释制剂

骨架型缓释制剂是指以一种或几种高分子材料制成的骨架，在骨架上搭载药物有效成分，再通过技术手段制成不同形式的固体制剂。根据骨架材料的不同，骨架型缓释制剂又可分为亲水凝胶骨架制剂、难溶型缓释制剂和溶蚀型骨架缓释制剂。

亲水凝胶骨架缓释制剂常用纤维素衍生物、非纤维素多糖、多聚糖类、丙烯酸聚合物和乙酸基聚合物等亲水材料作为药物的屏障层，防止水向药物内部渗透并且防止药物向外扩散，其释药机制是药物扩散和骨架溶蚀的协同作用[3]。亲水凝胶骨架缓释制剂类药物具有释药变异小、安全性高、人体刺激性小、应用范围广和技术成熟等特点[4]。吡拉西坦亲水凝胶骨架缓释片、白藜芦凝胶骨架缓释片和尼美舒利亲水凝胶骨架缓释片等等都是目前市场常见且应用成熟的亲水凝胶骨架型缓释制剂药物。

图3 亲水凝胶骨架缓释药物溶蚀与扩散、溶出结合示意图

难溶型骨架缓释制剂指以不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物为骨架材料制成，其释药机制为孔道扩散，药物经过难溶骨架的孔道进行扩散达到释药的目的，药物释放后完整的骨架随粪便排出。常用的不溶性骨架材料有聚乙烯、聚氯乙烯、乙基纤维素和聚硅氧烷等。难溶性骨架缓释制剂具有释放速率稳定，释药完全的优势。不溶型骨架制剂在通过肠道时经肠蠕动崩解释放活性成分，即使少部分片剂以完整形式穿过胃肠道，其中的活性成分也均已释放。该类制剂能减小对肠道的刺激性，可以将对肠道具有刺激性的药物制成难溶型缓释制剂，减少由于药物自身因素引起的副作用[5]。常见难溶型骨架缓释制剂有单硝酸异山梨酯缓释片、非甾体抗炎药双氯芬酸钠的缓释胶囊及其缓释片、布洛芬缓释胶囊等。

溶蚀型缓释制剂指应用具有疏水性的材料为骨架，制备搭载有效药物成分的缓释制剂。该类缓释制剂的骨架材料能被肠胃液溶蚀，随后骨架材料分散为小颗粒而达到释药效果。常用的溶蚀型骨架材料有硬脂醇、动物脂肪、单硬脂酸甘油酯等，可延滞水溶性药物的溶解、释放过程。溶蚀型缓释制剂通过孔道扩散和骨架溶蚀实现释药，溶蚀型缓释制剂的释药速率主要取决于辅料溶蚀快慢，基本不受药物溶解速率等其它理化因素影响，而亲水凝胶骨架缓释制剂和难溶骨架缓释制剂的药物释放速率受多因素影响，所以溶蚀型缓释制剂发展前景更加广阔[6]。目前市场常见的溶蚀型缓释片有硫酸吗啡缓释片、盐酸羟考酮控释片等药物。

图4 不同剂量的硫酸吗啡缓释片（图源自网络）

2. 膜控缓释制剂

膜控型缓释制剂是根据药物有效成分的自身特性和释药目标，选用成膜材料和辅料作为包衣材料，应用包衣技术制成的缓释制剂。膜控型缓释制剂释药机理是药物成分两侧的膜在液体环境中形成浓度差作为药物释放的推动力，可以通过调节包衣膜实现药物释放速度和释放行为的控制和调节。膜控型缓释制剂可以增加药物制剂的稳定性、改善药物外观增加辨识度、减少刺激性药物在同一时间大量释放对人体的刺激、控制药物有效成分的释放速度和控制药物释放的部位和时间等优点，因此膜控型缓释制剂具有广阔的应用前景[7]。目前市场中常见的膜控型缓释制剂有膜控肠溶缓释替米考星制剂、依托贝特膜控型胶囊和膜控型格列吡嗪缓释微丸等。

图5 膜控型制剂的构造示意图（图源自文献[5]）

3. 渗透泵缓释制剂

渗透泵缓释制剂一般是由药物有效成分、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂共同组成。释释药机理为助推层材料吸水膨胀，将药物从专门的释药孔道中缓慢推出，实现均匀恒速的缓释药物。按照渗透泵缓释制剂的结构特点，可将其分为初级渗透泵、多室渗透泵和微孔渗透泵三类。我国科学家严志明和其团队在借鉴国外研究的基础上研发了伊拉地平单室渗透泵控释片，该药物具有持续24小时稳定释药维持血压稳定，且药物制作工艺简单，药物释放度好等优点。使得该药在国内治疗高血压药品领域占据大量市场，逐步减弱我国对国外药物进口的依赖。另外，硝苯地平缓释片、多沙唑嗪控释片和奥昔布宁控释片等药物属于多室渗透泵控释制剂。盐酸奥昔布宁微孔渗透泵控释片、苦参碱单室微孔型渗透泵片和盐酸阿米替林微孔渗透泵控释片都属于微孔渗透泵控释制剂。

图6 渗透泵缓释制剂的构造和释药原理示意图

4. 微丸型缓释制剂

微丸指直径在0.5-1.5mm之间的球形或者类球形的制剂。微丸可以用来压片和制成胶囊，甚至可以做成其它制剂。根据微丸的药物释放速度可将其分为速效微丸和缓释微丸。例如速效救心丸属于速效微丸，它能在进入人体后迅速崩解，释放药物有效成分，从而起到快速治疗突发疾病的效果。缓释微丸是由丸芯、药物层、缓释层和保护层构成的丸剂，其各组成部分的功能如图7所示。缓释微丸的辅料决定其释药速率和释药部分，选择合适得辅料，可以制得粒径均匀、表面光滑且释药稳定的微丸制剂。辅料的种类、用量和添加方式的不同，可以制得不同性能的缓释微丸[8]。缓释微丸相对于一般的口服制剂，具有良好的流动性、较高的生物利用度和明确的释药特征等优点，被越来越多的研究者重点关注。目前市面常见的缓释微丸制剂有盐酸拉贝诺尔时控缓释微丸、泮托拉唑钠肠溶微丸和中药缓控释微丸等。目前有关中药微丸制剂的研究已有很多，主要集中在制备方法、辅料选择及体外释放等方面，而关于中药原料的性质，如粘性、流动性、吸湿性等微丸成型性之间的关系及中药微丸在体内的吸收特点的研究相对较少，为了促进中药缓释微丸制剂的发展，需要在这些方面加强研究。

图7 缓释微丸的结构示意图（图源自网络）

5. 其它类型缓释制剂

除了以上介绍的不同类型的缓释药物，还有很多其它类型的缓释药物。如定时缓释制剂、定点缓释制剂和多重缓释制剂等等。定时缓释制剂指药物在进入人体后，在特定的时间内释放药物，如张倩等人研发的复方中药舒胸缓释制剂，由片芯、时滞为3h和6h的定时控释片组合而成的缓释制剂，能在体外0、3、6h依次释药，实现理化性质不同的各成分在不同时间达到同步释放[9]。定点缓释制剂指为了延长药物在特定部位的滞留，从而实现释放药物对病理部位的靶向治疗和长效治疗。王家玉等进行载葛根素的海藻酸镁胃内滞留释药系统的研究，研究结果表明制得的载药固体分散体胃漂浮微丸持续9 h有超过95%的漂浮率,载药固体分散体微丸累积释放在5 h达到76%～83%，延长药物在胃靶向释放时长,起到更好的治疗效果[10]。现在有很多的缓释制剂并不是采用单一的释放体系制备而成，而是多种释放体系结合，相互之间弥补不足，能有效提高制剂的有效性和安全性。如许多药物可以做成骨架型缓释制剂或膜控型缓控制剂，这些单一控释制剂存在产品批次之间的药物释放波动大，操作可控性相对较差等缺点，而骨架－膜控双重缓释制剂可以有效解决以上问题。

缓释药物在医疗领域的应用

未来发展及趋势

我国现有规格不同的控缓释制剂药品达数百种，包括片剂、胶囊、栓剂、透皮贴片、药条、植入剂、粘膜粘附剂及注射剂等多种剂型。缓释制剂特别适用于需长期用药的慢性疾病患者，如心血管疾病、哮喘、风湿性疾病等，也有利用缓释技术开发靶向药定点治疗癌症等疑难杂症的研究。缓释制剂已经在临床药品领域占据较大市场份额。

缓释制剂具有很多优点，在疾病治疗中应用也很广，但它也存在一些不足。例如其生产工艺较普通制剂复杂；单剂量价格通常高于普通制剂；需较大剂量以实现长效作用，因此应特别谨慎药物突然释放导致中毒；某些类型制剂的胃肠道吸收易受各种胃肠道生理或运动的影响；不能灵活调节给药方案，如给药剂量和时间。所以未来缓释制剂的研究热点将是以下几点：优化制备工艺，降低缓释药物成本。构建更加稳固的缓释药物体系，增强缓释药物安全性。开发多重缓释体系，在增加缓释制剂应对不同释药环境的稳定性基础上，对多种疾病起到协同治疗的效果。

尽管现在科技和医疗技术已经能治愈大部分常见疾病，但还是需要提醒大家，增强自身锻炼，养护好自己的身体，让疾病无机可乘。