探寻2021诺奖背后的故事

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北京时间2021年10月4日，2021年诺贝尔生理学或医学奖率先揭晓，美国科学家大卫·朱利叶斯（David Julius）和阿登·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）因在感受温度和触觉方面的发现获奖。

我们对热、冷以及触觉的感知能力对我们的生存至关重要，同时它也构成我们与外界交流互动的基础。在我们的日常生活中，我们对这些感知习以为常，并认为是理所当然的。

然而，使我们感知的温度或者压力的神经冲动是如何产生的？美国两位科学家正是因为解决了这个问题而获得了2021年诺贝尔生理学或医学奖。

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获得诺奖，源自妻子的“临门一脚”

David Julius，美国生理学家。1955年出生于美国纽约，并在布鲁克林的布莱顿海滩长大，他的祖父母为了逃离当地的反犹太主义而移民到美国。1973年，他前往麻省理工学院就读，大三那年他开始在生物大分子领域的传奇人物亚历山大·里奇（Alexander Rich）实验室做实验。

1977年，大学毕业之后的David Julius进入加州大学伯克利分校的生物化学系攻读研究生，并于1984年获得该校的博士学位。他的两位指导老师分别是著名的生物化学家杰里米·索纳（Jeremy Thorner）和兰迪·谢克曼（Randy Schekman），后者获得了2013年的诺贝尔生理学或医学奖。

此后，David Julius对更复杂生物的神经生物学，尤其是对利用分子遗传学和药理学方法破译神经元功能的可能性产生了浓厚的兴趣。因此，1984年，他在哥伦比亚大学与神经生物学家理查德·阿克塞尔（Richard Axel，2004年获得诺贝尔生理学或医学奖）一起进行博士后研究。

David Julius与妻子Holly Ingraham以一杯晨间咖啡庆祝获奖（网络图）

David Julius于1989年被加州大学旧金山分校录取，开始有了自己的实验室，随即带领团队展开研究工作，研究的领域为可以引发疼痛感的原因。

据说，最开始David Julius是在某日逛超市时想到了研究辣椒素的想法：当我看着货架上都是辣椒和辣椒提取物（辣酱），我想这是一个非常重要且有趣的问题。面对这个冷门课题，他的妻子Holly Ingraham鼓励他冒险一试，然后David Julius照做了，并且和实验室的同事们一起开始接受这个挑战。

1997年10月，David Julius将感知热的研究成果发表于Nature

此后，David Julius团队创建了一个由数百万个DNA片段组成的文库，这些DNA片段都是神经元细胞中能够对疼痛、热和触摸做出反应的基因。他们推测在这个基因库中应该存在一个DNA片段，能够编码对辣椒素做出应激反应的蛋白质。

通过艰难繁琐的搜寻，一直到1997年，他们成功了，终于找到了感知辣椒素的DNA片段！通过对该DNA片段的进一步研究，他们发现这个DNA片段可以通过编码出一种离子通道的蛋白质受体，随后这个对辣椒素敏感的蛋白受体被命名为TRPV1。

随后他们发现TRPV1具备对热产生应激反应的能力，是一种热感受器。换句话说，这种热感受器其实是在感觉到疼痛的温度后，才被激活的。TRPV1的发现是一个意义非凡的突破，它开启了一扇全新的大门。

通过辣椒素识别的TRPV1，从而揭示不同温度在神经系统中产生信号的内在机制

David Julius发现了产生痛觉的细胞信号机制，在其他研究中，他还发现了红辣椒和薄膜醇能够激活神经系统中对热和冷产生反应的感觉受体，尽管大多数痛觉是身体的一种预警信号，但是慢性疼痛会令人身心俱疲，David Julius等人鉴定除了在肠易激综合征（IBS）、关节炎和癌症等疾病中，与慢性疼痛相关的特性细胞靶点，他的研究团队为研发新一代非阿片类精准止痛药创造了坚实的理论基础。

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“喜欢写星座运势”的诺奖获得者

Ardem Patapoutian，亚美尼亚裔，分子生物学家和神经学家。1967年出生于黎巴嫩首都贝鲁特。Ardem Patapoutian在8岁的时候（1975年）黎巴嫩内战打响了，在19岁的时候（1986年），他从饱受战争蹂躏的贝鲁特移民到美国洛杉矶。

随后他进入加州大学洛杉矶分校学习，并于1990年获得该校的细胞和发育生物学学士学位，1996年在加州理工学院获得生物学博士学位。随后Ardem Patapoutian在加州大学旧金山分校进行博士后研究。2000年，Ardem Patapoutian成为了斯克里普斯研究所的助理教授，现如今已经是那里的教授。自2014年以来，他也担任Howard Hughes Medical Institute（HHMI）的研究员。

Ardem Patapoutian的Twitter账号（网络图）

2019年Ardem Patapoutian曾在个人Twitter账号上介绍说，除学术之外的工作，他还喜欢其他五类工作，其中就包括“写星座运势”，而且是他最喜欢的工作。

当然，言归正传，Ardem Patapoutian的个人最大成就还是在学术上。David Julius的研究搞清楚了我们感觉温度的机制，同时David Julius和Ardem Patapoutiant两人均发现了我们感觉凉爽的机制，但是Ardem Patapoutiant的科学研究不局限于此，还专注于触觉压力传感机制领域，并希望能找出由机械刺激激活的受体蛋白。

2010年10月，Ardem Patapoutiant将感知压力的研究成果发表于Science

Ardem Patapoutiant研究团队先在实验室中培养了一种生长的胶质瘤细胞系，这种细胞在受到轻微触碰的压力时会产生可以测量的电信号响应。同样，他们也期望找到到底是哪个基因在发挥作用。

他们选用的方法也非常简单直接，将可能的基因逐个灭活，如果某个基因被灭活之后，对触觉的应激反应消失了，那表明很大可能是这个基因起着非常重要的作用。

他们在经过大量的筛选以及研究之后，最终成功确定了一个对压力不敏感的基因，由该基因表达的蛋白质被命名为Piezo1，紧接着通过相似的研究，他们还发现了第二种基因，并将该基因表达的蛋白质被命名为Piezo2。这些蛋白在压力刺激下可以形成一种全新的压力敏感离子通道。

Ardem Patapoutiant等人通过培养机械敏感细胞来识别由机械力激活的离子通道，在大量的研究基础上，最终发现了Piezo1和Piezo2

在随后的研究中，Ardem Patapoutiant团队证明了Piezo2对于触觉至关重要，同时Piezo2对于身体位置以及运动感知方面发挥着关键作用。

Piezos还能通过分布在血管和肺部的神经末梢感知压力，并影响红细胞体积、血管生理，引发多种人类遗传疾病。在进一步的研究中，科学家们还发现Piezo1和Piezo2在调节人体其他重要的生理过程中起着关键作用，这其中包括血压、呼吸以及膀胱控制等方面。

可以说，Piezos的发现打开了力学生物学的大门，这是一个与生物学、工程学和物理学交叉的新兴科学领域，侧重于研究细胞和组织的物理作用力和力学特性的变化如何对健康和疾病造成影响。

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温度和压力感受器的发现意义

研究发现的TRPV1、Piezo1和Piezo2对人体诸多生理过程和疾病状况的关键作用

今年的两位诺贝尔生理学或医学奖得主对温度感知的TRPV1、凉爽感知的TRPM8和触觉压力感知的Piezo1、 Piezo2的突破性发现，让我们了解了热、冷和机械力是如何触发神经冲动，使我们感知和适应周围的世界。

这些研究发现阐明了他们在各种生理过程中所起的功能性，可以帮助科学家们开发包括慢性疼痛在内的各种疾病的治疗方法或者治疗药物，对人类社会的发展与进步具有重要的促进作用。

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参考资料

1.https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2021/press-release/

2. Caterina, M. J.; Schumacher, M. A.; Tominaga, M.; Rosen, T. A.; Levine, J. D.; Julius, D., The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature 1997, 389 (6653), 816-824.

3. Coste, B.; Mathur, J.; Schmidt, M.; Earley Taryn, J.; Ranade, S.; Petrus Matt, J.; Dubin Adrienne, E.; Patapoutian, A., Piezo1 and Piezo2 Are Essential Components of Distinct Mechanically Activated Cation Channels. Science 2010, 330 (6000), 55-60.