水凝胶在皮肤创面修复中的应用

皮肤是覆盖人体表面并与外界环境直接接触的非常重要的器官，具有感受外界刺激、调节体温、保护人体免受外界伤害的作用。由于与外界直接接触的特点，皮肤也成为最脆弱的组织之一。虽然大部分常见的皮肤损伤可以在一段时间内基本恢复原状，但成人皮肤损伤很难像婴儿一样100%恢复皮肤功能。

这通常伴随着疤痕组织的形成和皮肤附属物（如头发、汗腺和皮脂腺）的严重缺失。皮肤创面的修复分为止血、炎症、增殖和重塑四个连续协调的过程。然而，伤口愈合的过程通常不能完美有序地进行。任何阶段各种因素的影响都可能导致伤口修复异常,比如过度炎症、烧伤或因大面积皮肤组织缺损引起的感染和糖尿病等。

图1.透明质酸类伤口敷料

伤口敷料可以覆盖伤口并为外部感染提供临时屏障并作为诱导模板指导皮肤细胞的重组以及随后的宿主组织的浸润和整合，对伤口愈合具有显着的作用。一种理想的皮肤伤口敷料需要满足以下要求： (1) 良好的组织相容性，不会引起毒性或炎症；(2)保湿性好，能保持伤口湿润环境，促进细胞水化，对伤口渗出液有一定的吸收作用；(3)有足够的物理和机械强度，以保证其完整性，避免因材料破损而引起外界细菌的侵入；(4)适当的表面微观结构和生化特性，以促进细胞粘附、增殖和分化。已经开发了许多伤口敷料来促进伤口修复，例如半透膜、半透泡沫、水胶体和水凝胶。

其中，伤口敷料可以覆盖伤口并为外部感染提供临时屏障并作为诱导模板指导皮肤细胞的重组以及随后的宿主组织的浸润和整合，对伤口愈合具有显着的作用。一种理想的皮肤伤口敷料需要满足以下要求： (1) 良好的组织相容性，不会引起毒性或炎症；(2)保湿性好，能保持伤口湿润环境，促进细胞水化，对伤口渗出液有一定的吸收作用；(3)有足够的物理和机械强度，以保证其完整性，避免因材料破损而引起外界细菌的侵入；(4)适当的表面微观结构和生化特性，以促进细胞粘附、增殖和分化。已经开发了许多伤口敷料来促进伤口修复，例如半透膜、半透泡沫、水胶体和水凝胶。

图2.皮肤的结构（图片来自谷歌）

先要了解正常皮肤的结构，涉及皮肤的生理结构，通常分为表皮层和真皮层。表皮层与外界直接相关，主要包括角质形成细胞层和生发层，具有防止组织液外流、抗摩擦、抗感染等作用。因此，表皮层完整性的重建对于皮肤组织的修复至关重要。真皮层由致密的结缔组织组成，由浅到深分别为乳头层和网状层。乳头层富含毛细血管、淋巴管、神经末梢和触觉小体等受体。

图3.伤口愈合的四个阶段：止血、炎症、增殖和重塑

创面的再生分为止血、炎症、增殖、重塑四个连续过程。几乎在创伤后几分钟内，血小板聚集和纤维蛋白凝块形成就会产生止血作用，伤口愈合过程迅速转入炎症阶段。在这个阶段，中性粒细胞（一种白细胞）和单核细胞等炎症细胞被募集到伤口部位并分化为巨噬细胞。由此产生的炎症反应不仅可以清除异物、细菌和受损的内源性组织，还可以分泌趋化因子和生长因子 (GFs) 以进一步吸引细胞。中性粒细胞数量通常在伤后24～48小时内达到高峰，3天后明显减少。随着白细胞的离开，巨噬细胞继续清除碎片并分泌 GF和蛋白质，将免疫系统细胞吸引到伤口以促进组织修复，从而引导愈合过程进入增殖阶段。

在增殖期（创面产生后2～3天内），创面的成纤维细胞和角质形成细胞会产生一些淡粉色的组织来填充缺损，这种组织称为肉芽组织，因为其形状类似于肉芽。肉芽组织主要含有炎性细胞、成纤维细胞和一些新生毛细血管。在肉芽组织形成的同时，缺损组织周围的基底细胞继续增殖并迁移到创面，形成新的上皮细胞。当整个创面被上皮细胞覆盖时，标志着再上皮化完成，而当肉芽组织完全填满缺损后上皮化完成，则形成瘢痕上皮。另一方面，由于伤口部位的胶原蛋白的产生量高于分解物，因此会沉积胶原蛋白。

同时，血管壁的内皮细胞突破基底膜分裂成血管芽，进一步发育成微血管或毛细血管，存在于肉芽组织中。随后，伤口修复过程转入最后的重塑阶段，胶原蛋白的生成和分解逐渐趋于平衡，逐渐从III型胶原蛋白转变为I型胶原蛋白。胶原蛋白的排列也趋于更加一致，从而增加了新组织的强度。毛细血管的数量也减少了，少数毛细血管转化为小动脉和静脉。一些皮肤附属物，如头发、汗腺、皮脂腺可能会再生。先前形成的基质慢慢向功能性皮肤或半/非功能性瘢痕组织的形成转变。

图4.细胞因子应用于皮肤修复

由于伤口修复过程的复杂性，很多过程都是动态变化的，这使得很难有一种能够同时满足整个过程需要的敷料。例如，在伤口愈合的炎症噬菌体期间控制炎症很重要，但在伤口修复的其他阶段则没有必要。此外，伤口敷料中引入细胞、细胞因子和功能成分通常只在特定时间需要，而在其他时间，它们甚至可能起到相反的作用。因此，首先，按需提供功能为进一步研究的方向。

尽管有大量关于伤口监测的研究，但在获得伤口的动态数据后，如何实现响应性地提供所需的敷料功能仍然是一个挑战。其次，另一个重要的问题是，慢性伤口的pH值是碱性的，但目前大多数pH响应系统似乎对酸性pH值更友好。因此，进一步开发能在碱性条件下按需提供功能的水凝胶敷料也是一个重要方向。第三，目前一般选择小鼠或大鼠作为模型生物，但小鼠或大鼠的皮肤在愈合过程中会发生收缩，与人体皮肤不同，所以也会导致实验结果的偏差。

虽然有些研究采用了各种方法来减少这种误差，但都造成了较大的工作量和小的改进，不符合工作量的要求。所以，更合适的动物模型也是需要探索的。此外，修复过程的长度会受到各种因素的影响。所以一些如血管生成、胶原蛋白沉积、肉芽组织厚度等在某个时间点上可能会有变化，导致不同的研究结果之间对比不明显。进一步探索标准化的动物模型也是必要的。最后，各种材料促进伤口修复的机制仍需研究。大多数研究都提到了促进肉芽组织生成、再上皮化、血管再生和胶原蛋白沉积，但这些研究只停留在浅层分析上，缺乏进一步深入的机制探索。因此，对于完美的皮肤修复，我们仍有很长的路要走。