化学领域的圣杯！时隔近7年，合成自动化再次取得重大突破！

一直以来，有机化学都是最苦最累的学科之一！但是未来，它可能会变得简单得多。2015年，美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校Martin D. Burke教授团队创建了机器人系统，可以构建多种有机分子，包括潜在的药物、染料和香水。但该装置的能力有限：它可以构建扁平分子包括链或平面的环，无法制造任何立体分子，而这是许多药物和材料所需要的。相关成果以“Synthesis of many different types of organic small molecules using one automated process”发表在《Science》上。

7年后，他们再次取得重大突破！ Martin D. Burke教授和Daniel J. Blair教授重新设计了合成立体有机分子的方法，使自动化装置能够构建大多数现在由实验室有机化学家精心组装的分子。 「这是一项里程碑式的成就，」密歇根大学安娜堡分校的药物化学家 Timothy Cernak 说，他没有参与这项工作。「长期以来，这一直是化学领域的圣杯。」

 自动化合成装置示意图。

之前，机器人已经彻底改变了 DNA、RNA 和短肽的制造，使它们的合成变得容易的多。因为生物聚合物都是由数量相对较少的构建块（building block）组成的，这些构建块都可以通过形成相同的化学键来连接。但小有机分子并非如此，它们使用一系列反应条件、催化剂、试剂等在不同原子之间以不同角度和方向形成键。 因此，有机合成化学更像一门艺术，只属于更有经验的人。「但我们正在努力改变这一点，」伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的化学家 Martin Burke 说。 他和同事于 2015 年开始走上这条道路，他们创造了一台能够合成大量有机化合物的机器。为此，他们从各种不同形状的化学构建块开始——每个都包含两个化学接头，一个称为 MIDA，连接到一个碳原子，另一个称为硼酸盐，连接到不同的碳。然后机器依次通过管道输送反应物，使第一个构建块上的 MIDA 与第二个构建块上的硼酸盐结合在一起。MIDA 和硼酸盐接头随着它们连接的碳原子相互键合而被冲走。然后第二个构建块的 MIDA 与第三个构建块上的硼酸盐连接，连接它们的碳原子，依此类推，直到所需的分子完成。 该装置允许创建许多类似药物的有机化合物。Burke 说，自那篇最初的论文以来，已有 250 多个学术和工业实验室使用 MIDA-硼酸盐化学合成了新分子，这些分子产生了 750 多篇论文和 200 项专利申请。

图片来源：Science，2015 但这种方法并不适用于所有情况。这是因为一个结构单元上的 MIDA 与另一个结构单元上的硼酸盐之间的连接几乎总是产生一个「sp2-sp2」键，它将两个碳原子和连接到它们的原子连接成一个平面。「自然不是平坦的，」Cernak 说。「它以立体形式存在。」 无数的有机分子，从抗生素到香水，都有 sp3 键的键，其中两个碳的一些附着点从碳所在的平面伸出来，就像凳子的腿从座位上沿三个方向下降一样。 Burke 和他的同事试图使用 MIDA 硼酸盐连接器来形成 sp3 键。但建立这样的联系需要更苛刻的试剂，最终将 MIDA 基团从构件中剥离出来，导致一连串不受控制的化学反应，产生广泛的副产物组合，而不仅仅是目标化合物。 该团队最终通过 TIDA解决了这个问题。TIDA 接头的稳定性比 MIDA 接头高 1000 倍，这使它们能够承受构建 sp3 键所需的更苛刻的试剂，Burke 及其同事本周在《自然》杂志上报道。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04491-w 

TIDA-硼酸盐接头在手，该团队使用其分子合成器制造了两种复杂的天然产物，一种称为碘霉素 C 的抗生素和一种称为 sch725674 的抗真菌化合物。两者都包含所谓的手性中心，其中元素仅以两个不同的镜像方向之一排列。这种手性中心是许多药物和其他有机化合物功能的关键。

Burke 说，挑战在于提出包含 TIDA 和硼酸盐接头的构建块库，以便分子制造商可以随意组装它们。「我们希望非专业人士能够在按下按钮时制造分子，」他说。 Burke 现在正在与化学公司讨论提供此类库，他正在努力将他的自动化设置商业化，以便全球的实验室可以使用它。他说，他还与同事合作开发人工智能软件，将新型有机化合物设想为潜在的新药。「如果制造新分子成为儿戏，那么瓶颈就变成了想象力。