这篇Science聚焦铁催化芳碳-氢的羟基化反应

南京师范大学化学与材料学院韩维教授课题组以“Iron-catalyzed arene C−H hydroxylation”为题在Science上发表文章。

研究背景及科学问题

预计到2023年全球苯酚市场将达到284亿美元，从2019年到2024年以每年5.2%的速度增长，这是由于酚类中间体在制药、农用化学品、染料制造中的多功能性。

目前，工业上超过90%的苯酚是通过苯的三步异丙苯工艺生产的，但该工艺存在产率低（约5%基于苯）、副产物丙酮的产生和能耗高等缺点。显然，芳烃直接一步选择性羟基化为酚类，这将允许简化反应序列并减少废物产生，从基础和实践的角度来看都具有重要意义。

然而，在具有不同官能团的芳烃的高转化率中实现对酚类化合物的高选择性一直是一个挑战，因为芳烃的键解离能高于脂肪族碳氢键，这通常导致芳烃对Csp3−H官能化反应活性低和选择性差。虽然已经开发了过渡金属催化剂用于芳烃的定向C-H羟基化，这提高了该方法的选择性和效率，但这种策略通常需要预先合成定向基团，并且仅限于邻羟基化。

非定向芳烃C-H羟基化可以达到目前定向方法无法达到的位点；然而，除了上面提到的问题，过量的芳烃通常需要达到足够的反应活性。为了避免导向基团和过量的芳烃的需要，获得酚的另一种策略是芳香C-H硼化、硅烷化或氧化等进一步合成。

课题思路

开发模拟酶功能的合成催化剂一直是化学领域的一个长期目标。在自然界中，细胞色素P450酶——依赖原血红素（铁原卟啉IX）和半胱氨酸残基作为轴向配体的血红素-硫醇蛋白——在温和条件下有效地催化芳烃C-H键无定向氧化成苯酚，具有高选择性。为了避免表达酶和促进材料吞吐量的需要，基于活性中心铁原卟啉IX（图1A）设计了模拟酶功能的合成催化剂。

一系列卟啉和卟啉类金属催化剂已被开发并应用于芳烃C-H羟基化，但这些方法受到产率低、选择性差、芳烃范围窄或底物负载量高等的严重阻碍，不能满足实用需要。通常，细胞色素P450独特的单加氧酶活性归因于半胱氨酸硫醇盐与血红素辅因子的协调。

然而，利用这种特性来设计催化配体一直被忽视，这可能是因为硫原子对各种金属阳离子的强配位能力和吸附特性，导致催化反应无效。受此特性的启发，作者或者开发了半胱氨酸衍生的配体来模拟细胞色素P450酶（图1A），并发现BCPOM作为增强铁催化的非定向芳烃C-H羟基化的配体（图1B）。

Figure 1.反应过程

解决的问题

韩维教授课题组的该项研究成果基于生物催化剂P-450活性中心结构，突破前人仿生催化设计配体的认识和局限性，设计合成了新型催化剂BCPOM/Fe，实现了具有催化领域十大难题之称的“选择性催化苯环碳-氢直接氧化为酚”，并取得了类似酶催化的反应特性，并能用于复杂分子和药物分子的后期修饰，开辟了一条新的仿生催化之路。

据韩维教授介绍，P-450单加氧酶被誉为通用的生物催化剂，能在常温下实现一系列具有挑战性的反应。然而，P450稳定性差，分离纯化困难，价格昂贵，同时底物适用面窄和反应量通常难以扩大，导致难以推广应用。因此，发展P450的仿生催化剂或催化体系，实现其催化作用，特别是实现高效和高选择性烃的氧化反应，一直是化学家们梦寐以求的目标。

酚是全球紧俏的化学品，广泛应用于药物、农用化学品、染料和功能材料等的合成。最为理想的合成酚的方法是选择性催化非导向的苯环碳-氢的直接羟基化，然而该理想的反应过程被列为催化领域十大挑战性难题之一。

Figure 2.仿生铁催化芳烃C−H羟基化的范围

为了探索该方法的潜在应用，研究了广泛的芳烃（图2）。通常，富电子和缺电子芳烃都是合适的底物，以中等至高产率（28至81）传递酚。羟基化的区域选择性似乎受底物取代基的电子性质控制，类似于亲电芳香取代，导致反应产生的纯主要异构体的良好分离产率。此外，配体BCPOM能够极大地增强反应区域选择性，如图1C所示；

在某些情况下，次要区域异构体的形成量太小而无法分离，因此无法进行表征。这些的现有方法，对于受保护的苯胺（28至33），羟基化发生对位具有优良的选择性（在酰胺取代基图2A）。为了评估芳烃与Csp3-H官能化的选择性，具有甲基、二甲基或异丙基取代基的芳烃( 31、37、44到46、77、79和80 )得到的酚类产品的产率高达70%，这表明芳香C-H键的反应优先于苄基C-H键。单、二和三取代的芳烃是可行的，以合成有用到高产率提供所需的产品，并具有令人满意的选择性。羟基化对邻位取代基的空间效应不敏感，因此允许获得受阻的壬醇（33 ， 35 ， 36 ， 38 ， 39 ， 51 ， 54 ， 55和58到60）以其他方式准备可能具有挑战性。

Figure 3.多酚和目标分子的合成

强缺电子芳烃的羟基化是非定向羟基化化学中的一个具有挑战性的问题，使用该催化系统也能很好地进行，强调了配体加速的重要性（图2）：观察到50%到65%的产率和高选择性（37，44至50，53，和57）。

芳基酮（38到41、44到50、52、53和61到68）和醛（58、59）的羟基化， 70和71 )的进行，不受使用其他氧化剂时容易发生的竞争性Baeyer-Villiger氧化的干扰。单取代缺电子芳烃，如二苯甲酮和苯甲酰胺，提供相应的间羟基化产物作为主要异构体（色谱上不可分离的异构体混合物）（48和57），而苯丙酮、环丙基（苯基）甲酮和苯乙酮提供由于其出色的间位选择性，以良好的分离产率获得了纯主要异构体的所需产物[图1C ( 16 )、47和图3A ( 83)]，正交于以前的芳烃C-H羟基化化学。

更缺电子的苯乙酮，如4'-溴-和4'-氯苯乙酮，和2，4-二氯还担任可行的底物（49，50，和53）。当底物含有两个芳环，富更多电子-环发生反应优先（63，65，和68由于铁氧物种的亲电性）。关于作者方案的化学选择性，酯（35至37，46，72，和74），酮（38至41，44至50，52，53，和61至68），腈（42和69），硝基芳烃（43和70），甚至羧酸（51和73)，都是兼容的。

Figure 4.天然产物和药物分子的后期功能化。

多酚是数量最多、分布最广的植物次生代谢物之一，是作者饮食中的重要元素。它们以其抗氧化特性而闻名，被认为在预防与年龄相关的疾病（如动脉粥样硬化）方面发挥着重要作用，并具有其他重要的生物学特性，如抗炎、抗癌、抗菌、抗高血糖和抗β-淀粉样蛋白聚集活性。多酚的传统合成需要冗长的序列和苛刻的反应条件，具有低选择性和转化率。酶促氧化是唯一能够将芳烃羟基化为多酚的已知方法，尽管其可扩展性不确定。受到上述结果的鼓舞，作者想知道该方案是否可以扩展到芳烃氧化成多酚（图2C）。

为此，对邻、间、对羟基苯乙酮和间羟基二苯甲酮进行了氧化反应。所得的二羟基苯酚优异的选择性（61和62）。含有两个酚羟基的底物也能得到相应的三羟基苯酚，产率高达80%( 66 到68 )。异丙基和二甲基取代的苯酚没有进行sp3  C-H的竞争氧化，而是以50%到68%的产率提供所需的二羟基苯酚（79和80）。值得注意的是，多酚可以通过芳烃的多次sp2  C-H羟基化获得（图3Ａ和3B）。图3C和3D中描述了该反应如何简化已知重要目标分子的合成的两个例子。此外，这种转化的一个显着好处是它适合天然产物和药物分子的后期氧化羟基化（图4）。

结语

韩维教授所带领的课题组所研制出的新的仿生催化剂BCPOM/Fe，首次成功实现了非导向的芳碳-氢键氧化羟基化，具有优良的选择性和活性、适用于惰性缺电子芳香底物、氧化敏感基团兼容性好、能用于天然产物和药物分子的后期修饰以及代谢产物的合成，甚至能实现芳碳-氢的多重羟基化合成多酚。

机理研究表明，该仿生催化过程类似于P-450生物催化芳碳-氢键氧化羟基化过程。该仿生催化剂取得了比P-450生物催化氧化芳环更广的底物适用范围和可比的反应选择性，以及更好的实用性，不仅解决了非导向的芳碳-氢键氧化羟基化的难题，为非导向芳碳-氢键的官能团化奠定了重要基础，更为设计高效仿生催化剂提供了全新的思路，同时也有助于生物催化过程的研究。