IUPAC 2022化学领域十大新兴技术 | 纳米酶

一、背景

国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）公布的“2022年度化学领域十大新兴技术”将纳米酶列入其中。纳米酶的发现，源于我国2000年以来积极推动学科交叉。这不仅使纳米生物学与世界同步发展，还为纳米酶的问世提供了肥沃的土壤。2007年，阎锡蕴团队报道了Fe3O4纳米粒子蕴含一种不可预见的生物效应，即具有辣根过氧化物酶的催化活性，能够在温和的生理条件下，催化酶的底物并遵循酶促反应动力学将其转化为产物，并且可以作为酶的替代物用于生命科学与医学。她们在证实这类蕴含催化活性纳米材料的普遍规律之后，将其命名为纳米酶。纳米酶是一种新材料。它的出现突破了以往人们视纳米材料为惰性物质的传统认知，使“纳米效应”从过去的光、声、电，拓展到“类酶催化”的生物效应。纳米酶作为一类新型人工酶，丰富了模拟酶领域的内涵，使其从以往的有机分子拓展到无机纳米材料。与传统模拟酶相比，纳米酶具有催化活性高、反应条件温和、稳定性好、成本低、易于大规模生产等优点。纳米酶作为一种全新的研究范式，它的出现不仅推动了多学科交叉，在纳米材料、化学催化和酶学之间架起了一座桥梁，而且有望突破天然酶不稳定的瓶颈，推动酶工程技术产业化，服务于人类健康。

在这样的形势下，生物物理研究所纳米酶研究团队提出建设“中国科学院纳米酶工程实验室”，经多次论证，最终获批复。2019年11月，中国科学院发布《科发函字〔2019〕392 号文件》，通知成立“中国科学院纳米酶工程实验室”。下文总结了“中国科学院纳米酶工程实验室”今年产出的基于纳米酶的几篇优秀文章，供感兴趣的读者研究。

二、文献分析

1、用于肿瘤催化治疗的仿生五配位单原子铁纳米酶

论文链接：

https://doi.org/10.1002/adma.202107088

单原子纳米酶(SAzymes)是生物医学领域的一个新的研究前沿。合理设计和可控合成具有明确电子和几何结构的酶类是催化活性和治疗效果最大化的关键，但仍然具有挑战性。该文报道了一种三聚氰胺介导的热解活化策略，用于可控制备含五配位结构(FeN5)的铁基SAzyme，并通过透射电镜成像和X射线吸收精细结构分析进行了鉴定。由于配位结构优化，FeN5 SAzyme具有较好的过氧化物酶样活性，稳态动力学实验表明，FeN5 SAzyme中Fe组分的催化效率分别比传统FeN4 SAzyme和Fe3O4纳米酶提高了7.64倍和3.45×105倍。实验和DFT计算证实，Fe-N5基团对H2O2具有较高的亲和力和较好的活化能力。FeN5 SAzyme通过诱导H2O2分解为有毒的•OH，有效杀伤肿瘤细胞，并显著延长4T1荷瘤小鼠模型小鼠的生存期。该研究为纳米酶的生物激发设计和高催化活性治疗剂的开发开辟了新的领域。

2、H2O2自生成单原子纳米酶水凝胶作为光控制氧化应激放大器，通过转化“冷”肿瘤增强协同治疗

论文链接：

https://doi.org/10.1002/adfm.202110268

具有过氧化物酶样活性的单原子纳米酶(SAzyme)可以改变细胞氧化还原平衡，在肿瘤治疗中具有广阔的应用前景。然而，实体瘤中“冷”的免疫微环境和有限的过氧化氢(H2O2)量严重限制了其疗效。该研究将Pd-C SAzymes和喜树碱共包埋在琼脂糖水凝胶中，设计了光控氧化应激放大系统，通过自生H2O2和转化“冷”肿瘤来增强协同抗肿瘤活性。在这种纳米酶水凝胶体系中，Pd-C SAzyme将近红外激光转化为热，导致琼脂糖降解，随后释放喜树碱。喜树碱通过激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶提高肿瘤中H2O2水平，提高具有过氧化物酶样活性的SAzymes催化性能。此外，光热治疗、化疗和纳米酶催化治疗的结合进一步促进了肿瘤的免疫原性死亡，增强了抗肿瘤免疫。结果表明，新型SAzyme/化疗基水凝胶体系具有协同抗肿瘤的潜力。

3、生物正交催化纳米酶介导的溶酶体膜泄漏靶向给药

论文链接：

https://www.thno.org/v12p1132s1

在亚细胞细胞器(如溶酶体)内应用原位生物正交催化仍然是一个挑战。溶酶体膜构成了药物隔离的细胞内屏障，从而极大地限制了药物在预定靶点的积累和浓度。在这里，该文提供了一种基于纳米酶策略的概念证明报告，该策略介导溶酶体内的原位生物正交笼化反应，随后是溶酶体逃逸和释放笼化药物到细胞质中。该策略是设计以蛋白质为基础的纳米酶平台(基于过渡金属Co、Fe、Mn、Rh、Ir、Pt、Au、Ru和Pd)和笼状化合物荧光团组成模型系统并筛选纳米酶/保护基配对。然后选择优化的纳米酶/保护基团组合用于抗癌前药和药物传递系统的设计。研究发现，该筛选系统识别出Pd纳米酶，Pd纳米酶固有的过氧化物酶样活性在酸性条件下诱导自由基的产生，导致未释放分子的溶酶体膜泄漏到细胞质中。利用多酶协同的方法，该Pd纳米酶实现了原位生物正交催化和纳米酶介导的溶酶体膜渗漏，并成功应用于抗癌治疗模型前药的设计。该研究设计的纳米酶系统扩展到基于脂质体的“一体化”传递系统的构建，为实现有效的体内肿瘤靶向治疗提供了希望。

4、碳点支撑的单铁原子纳米酶通过激活自噬溶酶体途径治疗耐药胶质母细胞瘤

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.nantod.2022.101530

胶质母细胞瘤(GBM)是一种致命的复发性脑癌，目前尚无完全有效的治疗方法。在这里，该文研究探索了单原子纳米酶介导的催化治疗，通过溶酶体介导的自噬细胞死亡途径精确靶向治疗GBM。超小碳点支撑的铁单原子纳米酶(Fe-CDs)经过合理设计和开发，显示了6种天然存在的酶:氧化酶、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和过氧化物酶家族(过氧化物酶、谷胱甘肽过氧化物酶和巯基过氧化物酶)。重要的是，Fe-CDs作为一种无药纳米药物，可通过活性氧调节和溶酶体介导的自噬调节肿瘤微环境，因为它具有多种酶模拟特性。此外，该研究通过表面修饰在Fe-CDs上引入血脑屏障可渗透肽和胶质瘤靶向肽，可选择性地在体内靶向治疗GBM。研究结果表明，在耐药GBM小鼠模型中，Fe-CDs的级联酶活性刺激自噬，有效抑制肿瘤生长。因此，新一代Fe-CDs显示出巨大的潜力，成为一种强大的、多功能的治疗纳米平台，具有最小的毒性和高效力，可用于精确的耐药GBM治疗。

5、碳纳米酶逆转肿瘤内细菌诱导的吉西他滨耐药，增强肿瘤催化化疗

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.nantod.2022.101395

新出现的证据表明，肿瘤内细菌促进肿瘤对吉西他滨化疗的耐药性。其潜在机制与表达特定胞苷脱氨酶(CDD)的肿瘤内细菌有关，CDD可将吉西他滨代谢为非活性形式。因此，要克服肿瘤对吉西他滨的耐药，必须在化疗期间限制瘤内细菌的CDD活性。

在此，该文开发了一种利用氮掺杂碳纳米球(N-CSs)双重功能的抗肿瘤策略，即作为CDD的纳米抑制剂来克服细菌介导的吉西他滨耐药，以及作为纳米酶来整合肿瘤催化治疗与化疗。研究发现N-CSs的氮掺杂石墨化结构可以竞争性地结合到CDD的活性中心，从而阻止吉西他滨的代谢。此外，氮掺杂使N-CSs具有过氧化物酶样活性，可生成•OH自由基用于肿瘤催化治疗。此外，在具有瘤内细菌的小鼠癌症模型中，N-CSs成功逆转了细菌CDD诱导的吉西他滨耐药，并恢复了肿瘤对吉西他滨的敏感性。通过使用具有双纳米酶和纳米抑制功能的单一N-CSs，实现了肿瘤治疗的催化治疗和化疗的协同作用。这项工作为克服肿瘤内细菌引起的肿瘤耐药，以及吉西他滨化疗与纳米酶介导的催化治疗协同治疗肿瘤提供了一种有前景的方法。