一、背景

自2019年以来，新冠病毒一直威胁着人类健康。随着新冠病毒在人群中的迅速传播，新的变异毒株也接连出现。变异毒株的出现能够逃避人体免疫系统的清除，且具有更强的感染能力。近日，美国西北大学的Chad A. Mirkin团队开发了用于新冠治疗的球形核酸疫苗，球形核酸疫苗也被IUPAC评为2022年“化学领域十大新兴技术”之一。本文主要介绍了球形核酸疫苗的发展和在癌症及新冠等疾病治疗中的应用。

二、文献分析

1 球形核酸纳米颗粒的出现

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早在1996年，Chad A. Mirkin及其同事就发明了一种基于 DNA 的球形核酸纳米粒子（SNA），该球形核酸纳米粒子由高度定向且密集排列的寡核苷酸通过径向壳功能化组装而成。具体而言，该方法包括将非互补 DNA 寡核苷酸附着在两批纳米金颗粒的表面上，再将这些寡核苷酸用硫醇基团封端。他们证明，与线性核酸不同，球形核酸纳米粒子更容易进入多种类型的细胞，且无需带正电的转染剂的辅助进入带负电的细胞膜。

（原文链接：https://doi.org/10.1038/382607a0 ）

2 机器学习优化球形核酸模型

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尽管球形核酸纳米粒子（SNA）因其良好的渗透性和进入细胞的能力，在诸多疾病治疗中显示出了巨大潜力，但其合成十分困难。球形核酸纳米粒子的功能与其尺寸、组成、核苷酸序列等因素息息相关。因此Priya Kumthekar教授及其课题组的成员采用了名为SAMDI-MS的技术，根据 11 个设计参数筛选出约 1,000 个候选 SNA，这些参数可以系统地和独立地变化以优化 SNA 性能，接着他们结合高通量合成和分析方法和质谱分析评估了其免疫激活效果，并使用机器学习方法对 SNA 免疫激活进行定量建模，最终确定了能实现最佳结构-活性关系所需的最少 SNA 数量。机器学习方法能极大优化球型核酸的合成设计，减少不必要的步骤，帮助科研人员根据实际需求设计合理的 SNA 结构。

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图1 SNA体系结构和设计属性

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图2 SAMDI检测流程

（原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2005794117 ）

3 球形核酸疫苗用于癌症治疗

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Priya Kumthekar等人为了克服血脑屏障和血肿瘤屏障问题治疗胶质母细胞瘤 (GBM)，制备了名为NU-0129的球形核酸疫苗。该球形核酸疫苗由金纳米颗粒核心组成，与靶向Bcl2L12的小干扰 RNA 寡核苷酸结合，并进行自组装。结果显示，这种NU-0129 球形核酸疫苗表现出了更好的渗透性，能穿过血脑屏障并在肿瘤中积累，并能显著降低Bcl2L12 蛋白的丰度，从而有效地治疗胶质母细胞瘤。可以与手术切除法相结合，实现肿瘤细胞的彻底消除，有效降低肿瘤复发的几率。

（原文链接：https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb3945 ）

4 球形核酸疫苗用于肿瘤新型免疫治疗

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免疫疗法已迅速成为继手术、放疗和化疗之后的癌症治疗新方法。然而，对于难以治疗的晚期实体瘤，目前癌症免疫疗法还不能针对性地激活特定靶标的免疫系统。纳米技术因其能够同时触发多个途径来协调免疫反应的特质，可以有效地解决这一问题，且球形核酸疫苗凭借其模块化结构，更适合用于以空间和时间可控的方式释放药物。

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图3 一种载有裂解物的免疫刺激性 SNA (Lys-SNA)

Chad A. Mirkin教授课题组在PNAS上发表的文章中设计了一种载有肿瘤细胞裂解物的免疫刺激性球形核酸疫苗。该疫苗 (Lys-SNAs) 使用免疫刺激性寡核苷酸 (CpG-1826) 作为佐剂，并封装来自 TNBC 细胞系的裂解物作为抗原。球形纳米结构增强了佐剂和抗原对免疫细胞的协同递送，刺激树突状细胞的活化，并在三阴性乳腺癌 (TNBC)小鼠模型中表现出了显著的肿瘤抑制作用。

（原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2005794117 ）

5 球形核酸疫苗用于新冠肺炎治疗

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近日，Chad A. Mirkin团队使用 SARS-CoV-2 作为传染病的相关案例研究，研究了决定抗病毒球形核酸 (SNA) 疫苗功效的结构-功能关系，设计了一种抗病毒 SNA 疫苗，将受体结合域 (RBD) 亚基封装到脂质体中，并用致密的外壳装饰核心CpG 基序 toll 样受体 9 激动剂寡核苷酸。这种疫苗在人体细胞中能诱导记忆 B 细胞的形成，在体外有效激活人类细胞，在体内有效激活小鼠，且仅接种了一针SNA疫苗的小鼠在感染新冠病毒后就显示出了100%的存活率。

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图4 含有 RBD 抗原的 SNA 疫苗能够在体外激活 B 细胞

Chad A. Mirkin教授认为，球形核酸疫苗研发平台的模块化的优势在于，对于不断突变的病毒，只需要更换球形核酸疫苗中的抗原或佐剂就可以有效应对。

（原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2119093119 ）

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