注意：与三种常见疾病相关的信号通路（有趣的小知识哦）

一、前言

胰岛素具有降低血糖的作用，在机体中具有唯一性。胰岛素主要通过两种途径来维持血糖的稳定。第一种途径是通过促进葡萄糖的利用，加速了糖原和蛋白质的合成。第二种途径是通过抑制脂肪的分解来维持血糖稳定。因此，胰岛素信号通路在细胞代谢和增值方面处于中心调控地位，在机体中有非常重要的作用。本文将对胰岛素信号通路与三种人体常见的三种疾病的相关性进行讨论，并详细阐述其调控机制。

图1. 人胰岛素示意图

二、胰岛素信号通路与糖尿病、肿瘤和阿尔兹海默症具有相关性

2.1 胰岛素信号通路与糖尿病的相关性

胰岛素信号通路与糖尿病的具有相关性，主要体现在胰岛素信号通路对细胞代谢的调控[1]。在代谢方面，胰岛素首先和细胞表面的胰岛素受体(IR)相结合，使胰岛素受体磷酸激酶被激活，IR发生磷酸化，磷酸化的IR进一步可使胰岛素受体底物1 (IRS-1)磷酸化，磷酸化的IRS-1激活磷酸酰肌醇-3-激酶(PI3K)，PI3K又使磷脂酰肌醇依赖蛋白激酶(PDKI)活化，PDKI使蛋白激酶(PKB/AKT)磷酸化，发挥其活性[2]。

活化的PKB由于具有多种底物而产生三种作用[3]。

(1) PKB/AKT对糖原合成酶激–3β(GSK-3β)进行催化使GSK-3β磷酸化，导致GSK-3β失活，以达到合成糖原的作用。

(2) PKB/AKT可与葡萄糖运载体(GLUT4)发生作用，使GLUT4的合成和分泌速度加快，同时对AS160起作用使其磷酸化失活，双重作用促进葡萄糖的利用与运转。因此，这一路径对血糖调节非常重要，提高了葡萄糖的利用，极大的降低了血糖。

(3) PKB/AKT可使PKA的磷酸化过程受到抑制，从而间接抑制了两个调控脂代谢的关键蛋白——激素酶感脂酶(HSL)和脂滴包被蛋白，使脂肪分解受到抑制。由此可知，磷酸酰肌醇-3-激酶(PI3K)和蛋白激酶(PKB/AKT)在胰岛素信号通路中处于关键地位。

2.2 胰岛素信号通路与肿瘤的相关性

胰岛素信号通路主要通过两条路径调节细胞生长、促进细胞增殖[4]：

(1) 通过对Ras/丝裂原活化蛋白激酶信号路径的直接调控影响细胞生长；

(2) IRS-1激活PI3K/AKT通路，对细胞中有关蛋白进行磷酸化，进而控制细胞生长。PI3K/AKT通路被激活后，可使雷帕霉素的靶分子（一种蛋白质，mTOR）活化，活化后的mTOR能促进蛋白质的合成。因此，有研究人员认为肿瘤会由胰岛素及胰岛素类似物诱发。并且这一假设已被证实，胰岛素及胰岛素生长因子-1(IGF-1)具有调节代谢和促进有丝分裂的能力，从而促进了肿瘤的发展[5,6]。

2.3 胰岛素信号通路与阿尔兹海默症的相关性

近年来的研究发现，糖尿病与阿尔兹海默症的发病率有相正相关性[7]。进一步研究发现，两种疾病具有相关的信号交叉路径——胰岛素信号通路。因此，当前主要认为：认知功能障碍与胰岛素信号通路有关。AD的病理特征主要有三个：(1)大脑海马区和大脑皮层内蛋白形成老年斑(SP)；(2)脑神经细胞内部分蛋白异常使得神经原纤维缠结；(3)大量神经元丢失[8]。

研究显示，在大脑局部形成老年斑（SP）的原因是β-淀粉样蛋白（Aβ）在胞外的沉淀引起。神经元纤维缠结（NFT）是由于Tau蛋白的异常磷酸化聚集引起的。然而，Tau蛋白和Aβ都受胰岛素信号通路的调控[8]。机制如下：AKT被激活，抑制了GSK-3β的活性，使Tau蛋白的磷酸化抑制，Aβ水平下降，AKT还可导致胰岛素降解酶(IDE)的表达使Aβ降解。

图2. 胰岛素信号通路可能导致的生物效应

三、胰岛素信号通路可以通过活性氧物种进行调控调节

活性氧物种简称ROS，主要包括三种物质，分别是超氧阴离子(·O2⁻)，过氧化氢(H2O2)以及羟基自由基(·OH)，且三者之间可相互转化。其中H2O2的稳定性好，为主要信号分子，通过改变细胞的氧化还原状态，使细胞活性发生变化，进而调节细胞代谢与增殖[5]。

胰岛素信号通路中，蛋白质酪氨酸酶(PTPase)具有重要作用，是主要的负调控因子，可受ROS调控，抑制PTPase活性，可以改善胰岛素抵抗情况。蛋白质酪氨酸酶容易被活性氧物种过氧化氢氧化生成次磺酸或二硫键，导致其失去酶活性。此过程为可逆过程，蛋白质酪氨酸酶的活性可以被还原性物质（谷胱甘肽，GSH）恢复。但是如果将PTPase氧化为亚磺酸或磺酸，则直接失活，不可逆。

在机体中PTPase主要有两种物质：PTP1B和PTEN。PTP1B使IR和IRS的磷酸化保持一定的持续性，可降低血糖。PTEN可与胰岛素信号通路中的磷脂信号分子(PIP3）发生作用，使PIP3脱磷酸化，使胰岛素信号减弱。显然，如果能够抑制PTPase的活性，就可以抑制血糖升高。研究发现，ROS的作用机理如下：胰岛素使细胞膜内的NADPH氧化酶产生ROS，ROS可使PTPase(包括PTPIB和PTEN)立即氧化，进而胰岛素信号增强[7]。

四、结语

由此可见，如果能够调控胰岛素信号通路，应该会对糖尿病，肿瘤以及阿尔兹海默症有治疗作用。综上所述，可以通过改变活性氧物种来调控胰岛素信号通路，进一步达到治疗多种疾病的目的。