文章亮点

1、作者团队先是设计和合成了分子天平系列1-Cn-X和2-Cn-Y,以分别研究胺和酰胺供体的氢键。这两个系列都包括一个位于氢键供体和受体位点之间的可变的Cn连接体(C1=CH2或C2=CH2CH2)。

2、作者团队后续使用DFT计算确定这些天平折叠和未折叠构象的最小结构。所有分子天平在折叠构象中都形成所需的分子内氢键,表明设计具有适用性(O到H的距离<2.4Å)。通过从CH2Cl2缓慢蒸发获得了折叠构象中平衡2-C1-Me的X射线晶体结构。

3、作者团队观察到在核磁共振时间尺度上,甲酰胺C-N键的旋转是缓慢的,这提供了对应于折叠和展开构象的离散峰。他们选择了9种常见的实验室溶剂,这些溶剂氢键给体常数和受体常数范围都很广,对19F NMR谱中观察到的构象峰进行积分,可以得到构象平衡常数K,因此可以得到▲Gexp =−RT lnK的构象自由能差。

4、作者团队通过对氢键能量进行线性回归,对实验溶剂效应进行了分析,因为溶剂的氢键给体和受体常数不同,近似为▲Gexp−▲Gcontrol对照模型预测。以这种方式拟合数据,在亚甲基和乙烯连接系列的实验自由能和模型自由能之间获得了极好的一致性(R2=0.95和0.92)。

5、作者团队对得到的不依赖溶剂的氢键能▲EHB与计算得到的折叠构象和未折叠构象之间的气相能差进行了比对分析,发现之间存在良好的相关性,证实改进的相关性与溶剂效应是一致的。

6、最重要的是,作者团队通过剖析的▲EHB,氢键给体常数和受体常数▲a和▲b值揭示了分子内氢键的局部化学环境的性质。X/Y环上含有邻位取代基或吡啶氮原子的平衡(1-n-OMe, 2-n-Pyr, 2-n-PyrF, 1-n-PhCN)大大降低了氢键能。这些化合物的Da和Db值都非常接近于零,表明氢键给体和受体的溶剂化在折叠和展开构象之间变化不大。这些结果可以被合理地解释为涉及到正位官能团的氢键相互作用。作者团队将这种二级相互作用更准确地描述为通过空间的附加静电相互作用导致,并进行了论证支持。

背景介绍

氢键是生物学和无数合成系统的核心,虽然纯粹的静电作用不能完全解释氢键的特性,但静电作用的贡献往往很大,因此氢键对溶剂效应和竞争相互作用特别敏感。虽然生物学已经掌握了在高度竞争的溶剂中使用氢键,但合成化学家尚未开发出类似的控制平。一些合成系统已重新利用生物氢键基序,但控制和预测氢键系统在竞争性溶剂中的行为变得更加困难。Hunter给出了官能团对溶液中氢键自由能的给体能力和受体能力的定量相关经验参数,通过考虑溶剂的氢键供体和受体的竞争能力,模拟了溶剂的作用,并已被证明可以解释在一系列溶剂和溶剂混合物中非常强的氢键供体/受体对的能量变化。然而,对较弱氢键的评估,尤其是在竞争性介质中,往往依赖于主客体络合的扰动,这使得难以消除二次影响。

分子平衡为研究分子识别提供了超分子络合的替代方法。分子平衡利用构象变化来报告一种构象中存在但另一种构象中不存在的分子内相互作用的强度。与两种(或更多)物种之间的分子间络合物形成相比,该方法具有一些优势。分子平衡通常提供对相互作用几何形状的高水平控制。将分子聚集在一起的熵能量也几乎没有,这意味着排斥、弱或极易受溶剂破坏的相互作用仍然可以测量。此外,由于构象平衡的位置通常可以通过单个NMR谱高精度地确定,因此在低mM浓度下测量非常弱的相互作用有助于在广泛的溶剂中进行。因此,分子平衡被用来评估各种相互作用和溶剂效应。

迄今为止,酰胺或醇中氢键的分子平衡研究仅限于非竞争极性溶剂。同时,对溶剂效应的系统研究仅限于缺乏氢键结构的分子平衡。因此这篇文章中,作者团队合成了24个分子天平来研究胺和酰胺氢键的竞争溶剂化。对分子内氢键的几何结构进行了计算和固态检查。在9种极性范围较大的溶剂中测量了分子平衡的构象自由能。应用Hunter的氢键溶剂化模型可以从溶剂效应的调制影响中对分子内氢键能量进行经验分析。通过比较计算确定的相互作用能和从实验数据中分离出来的相互作用能,可以评估Hunter溶剂化模型在广泛溶剂中揭示和合理化氢键能量学的实用性。

图文速读

英国爱丁堡大学Angew:分子天平!解析溶剂对氢键的影响,图片,材料,水,环境,化学,生物,原子,第1张

图1 

(A)本研究采用分子平衡设计来测量溶液中的氢键相互作用;

(B) 对照化合物对构象平衡位置的空间和其他次要贡献进行量化;

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图2 实验构象自由能(通过19F{1H}NMR波谱(376.5 MHz,298 K)在九种不同溶剂中测量了氢键天平系列

(A)1-C1-X,

(B)1-C2-X,

(C)2-C1-Y,

(D)2-C2-Y。

通过减去在每种溶剂中测量的相应亚甲基(对照-C1)或乙烯连接物(对照-C2)平衡的构象自由能,解释了对构象自由能差异的空间和次级贡献来自氢键平衡的▲Gexp值;

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图3

(A)在9种溶剂中使用平衡系列1-n-X和2-n-Y(由▲Gexp−▲Gcontrol近似)测定的分子内氢键相互作用的实验测量,与Hunter溶剂化模型拟合确定的值绘制图;

 (B)通过构象分布计算得到的不依赖溶剂的氢键能▲E与折叠构象和未折叠构象之间的气相能差的关系;

(C)计算得到的N-H键轴上表面的静电表面势能与

(D)通过与Hunter溶剂化模型拟合得到的与溶剂无关的氢键能有很强的相关性;

结论与展望

作者团队利用分子天平对酰胺和胺的氢键相互作用进行了实验和理论结合的研究。应用Hunter的溶剂化模型,可以对溶剂效应进行剖析。该方法提取不同溶剂中观察到的不同行为,使实验能与计算当量的直接比较成为可能。氢键给体常数和受体常数▲a和▲b的变化可以对形成氢键相互作用时溶质溶剂化的变化进行编码。该研究揭示相关的二级相互作用和溶剂化变化在局部化学环境的能力。该方法在一系列高度竞争的极性溶剂中的有效性有助于理解竞争溶剂中与生物相关的相互作用,如氢键链和阵列的研究。作者团队希望这种方法将被更广泛地应用于对溶液相实验行为的计算理解和分析。