血糖守护神——胰岛素

1. 千呼万唤始出来

糖尿病是一个古老的疾病，3500多年前，埃及人就记录过这种病。在我国中医经典《黄帝内经·素问》中，也有关于糖尿病的描述。18世纪，Williams Cullen将该病命名为为“diabetes mellitus”。1776年，Mathew Dobson通过化学分析，发现该病患者尿中含有糖分。1869年，德国青年才俊鲍尔·朗格汉斯通过显微镜观察，发现动物胰腺上有小岛形状的斑点，但他未能发现这些细胞的生理作用[1]。1893年，法国组织学家Edounard Laguesse将这些斑点命名为“ilots de Langerhans”（法语，ilots小岛的意思），以此纪念朗格汉斯的贡献。 1889年，德籍俄裔内科医生奥斯卡·明科夫斯基和德国生理学家约瑟夫·冯·梅林发现，有很多苍蝇喜欢聚集在摘除胰腺后的狗所排泄的尿液当中，这引起了研究者的注意。经过化验，人们发现这些尿液中含糖量很高，由此发现了胰腺和糖尿病之间的联系[2]。很多人对这个发现表现出极大的兴趣，开展了后续研究，但迟迟无人人发现胰腺控糖的深层机理。 加拿大医生佛雷德里克·格兰特·班廷（图1）是第一个提取出胰岛素的人。他先通过结扎狗的胰腺使其胰腺萎缩，然后在萎缩的胰腺中提取出一种物质，该物质能够让患有糖尿病的狗迅速降低血糖，这种物质就是胰岛素。1992年，国际糖尿病联盟为了致敬班廷这位伟人，规定每年的11月14日为世界糖尿病日，这一天正是Banting的生日。

图1. 班廷（图源自网络）

英国科学家桑格经过10年的努力，利用桑格试剂完成了牛胰岛素一级结构的测定[3]。1969 年英国科学家霍奇金及其团队用X射线解析法测出了胰岛素晶体的三维结构。1973年8月，北京大学生物系和中国科学院生物物理所的科学家完成了猪胰岛素晶体三维结构的测定，霍奇金高度评价了中国科研人员的这一工作，1975年，他在自然科学顶刊Nature撰文称赞北京图谱是目前最精确的胰岛素图谱。

2. 胰岛素的生理作用

胰岛素可以促进血糖进入细胞，帮助各种组织高效利用葡萄糖。胰岛素对脂肪的合成和贮存发挥着重要的作用，能加快葡萄糖合成脂肪酸，并将其转运到脂肪细胞中进行存贮。胰岛素能促进蛋白质的合成，并抑制其分解，在蛋白质合成的各个环节发挥着效用[4]。

3. 胰岛素的合成与发展

3.1 化学合成胰岛素

上世纪70年代，美国生物化学家梅里菲尔德用“固相化学合成法”合成了由51氨基酸组成的胰岛素，该方法过程简便，效率较高,让人类摆脱了对不可靠动物蛋白的依赖，减少了注射动物胰岛素产生的副作用。通过人工方法，大量合成安全可靠性质稳定的人工胰岛素，为糖尿病人带来了福音。

中国在人工合成胰岛素的伟大事业上，也做出了杰出贡献。1965年，中国科学院上海生物化学研究所，与中国科学院上海有机化学研究所和北京大学生物系的科学家通力合作，历经6年艰难险阻，攻克成千上万技术难题，终于第一次运用人工方法，合成出具有生物活性的蛋白质——结晶牛胰岛素[5]，成为世界上第一个人工合成牛胰岛素的国家（图2），向世界展现出了中国科研人员的勇气和魄力，在人工合成胰岛素领域，向世界提供了中国方案。

图2. 中国科学家人工合成牛胰岛素（图源自网络）

3.2 通过基因工程合成胰岛素

1977年Rutter和Goodman首次成功克隆胰岛素基因，并用重组技术，大规模生产重组胰岛素。最常见的基因工程合成人胰岛素生产工序如下：（1）将人胰岛素原基因“嵌合”入酵母菌质粒中；（2）将重组的质粒转染入酵母菌中；（3）酵母菌在培养基中经过发酵后，开始分泌人胰岛素；（4）从培养基中提取，并经过多次重结晶、层析纯化，得到高纯度的胰岛素。

世界上掌握基因重组人胰岛素工业化生产能力的国家寥寥无几。2008年，中国通化东宝药业突破了技术壁垒，成为了继美国和丹麦后第三个掌握该能力的国家。

4. 新型胰岛素进展

由于绝大多数糖尿病患者需要终身注射胰岛素，长期皮下注射胰岛素让患者痛苦不堪，不仅在身体上感到难以接受，更重要的是对心理造成的长期摧残，让许多患者对注射胰岛素产生了抵触心理。基于此，越来越多的药厂和科研院所的研究人员，开始致力于研发非注射型胰岛素，以此降低糖尿病患者的抵触心理。在众多新型胰岛素中，口服和吸入型胰岛素制剂最被看好[6]。

4.1口服胰岛素的研发进展

口服药物是病人最容易接受的治疗方案，口服胰岛素也具有同样的优点，是糖尿病患者的首选。但是，包括胰岛素在内的蛋白质，当前的生物利用率往往不足1%。研究认为，口服胰岛素利用效果之所以不理想，是由于其容易被降解，且在肠道中的吸收率较低。只有将生物利用率提高至30%～40%，蛋白质药物才能发挥其使用价值。目前，国内外关相关研究报道较少，多处于开发阶段，极少有相关专利产生。

4.2 吸入型胰岛素的研发进展

吸入型胰岛素包括两种剂型，分别为干粉状和可溶性液态。通过专用医疗器械，将胰岛素粉末化或雾化，伴随人体正常呼吸，经过气管直达肺部，胰岛素在肺部被迅速吸收，开始血液循环，最后达到降低血糖的效果。吸入式胰岛素虽然比口服型胰岛素效率高，但是也存在着其它问题。研究人员通过临床发现，该型胰岛素容易造成咳嗽、咽喉痛或咽部刺激等呼吸道反应，因此建议有吸烟史和肺部疾病的患者谨慎使用。另外，长期使用该制剂是否会产生其他负面效果，还有待临床进一步观测。针对不同情况的病患，如何精准用药还是一个需要长期研究的过程，是未来科研的重点。

5. 结语

胰岛素作为控糖利器，是人类健康的保护神，关系着千家万户的幸福。糖尿病给患者造成了极大痛苦，严重影响着他们的生活质量，让无数家庭支离破碎。人工合成胰岛素无疑是人类历史上最伟大的发明之一，挽救了众多面临破碎的家庭，牢固守护着生命安全的底线，最大程度地减少患者痛苦。在此，我们有必要向为发现和合成胰岛素，做出过杰出贡献的科学家们致敬，正是这些与大自然对话的先驱，不断创造着文明的新记录，创造着一个又一个人类奇迹。