如何让你的化学实验室变得自动化

作者

Nessa Carson

简介：阿斯利康制药早期化学研发部门的数字化首席专家，目前她专注于通过数据管理和可访问的数字化工具使化学实验和分析测试等工作更加自动化。

现代化学实验室与这一领域的历史初期有很大的不同，当时，装满神秘液体的巨大容器会被放置数日，或者由一位勤奋的助手长时间搅动。

现在，实验室自动化在我们身边无处不在，以至于不引人注目——核磁共振自动进样器转盘、自动快速制备色谱和磁力搅拌器等，使实验助手免于无聊和重复性劳损。

核磁自动进样器，图源网络

和物理实验室设备一样，我们习惯性地将软件任务自动化。如果没有自动匀场功能，核磁共振旋转样品盘就没有多大用处，并且，我们大多数人可能很难手动解决傅里叶变换。

这种基本类型的实验室自动化现在已经很普遍了，但是最前沿技术在哪里，那些以前从未考虑过它的实验室如何利用它的优势？

从历史上看，自动化化学家向生物学家和化学生物学家学习，后者在大型液体处理机器人和多肽合成装置方面实现了自动化技术的领先。然而，与生物学相比，化学需要更多样化的环境：我们需要考虑使用高活性的化学品，使用无氧环境，对非均匀混合物搅拌并采样。

执行这些任务的顶级制药和材料机器人可能非常昂贵，但具有部分或全部这些功能的半自动化学装置更容易获得。好消息是，很多自动化都是在考虑用户友好性的情况下构建的。

许多机器人不需要编码技能就能运行，只需通过简单的图形界面或使用拖曳软件或熟悉的Excel工作表创建类似菜单的程序就能控制。对于高端客户来说，可以集成到更广泛系统中的交互性控制和结果文件越来越重要，因此，这些简单的结构很可能会保留下来。

扩展你的参数空间

使用自动化来更快地进行化学实验工作是有意义的，但如果仅仅是更快地完成同样的工作，则没有充分发挥自动化的优势。相反，想象一下如何挖掘你的机器人新的可能性。

自动化和微型化使化学家能够更有效地进行某些类型的化学实验工作，尽管与一次一个或几个反应之间的线性进展相比，它需要预先计划和思维转换来设计更高通量的实验组合。

使用合适的设备，运行24个条件组合与48个条件组合在设置时间和工作量上几乎没有区别，因此“免费”附加功能可用于探索你的化学反应，而几乎无需额外费用。

化学家优化反应的原因有很多：例如，获得足够用于药物化学研究的产率，或者寻找一组底物的通用条件。

在一个优化过程中一次运行一个或几个反应，可能你会很快成功，但其风险是，你所获得的结果可能只是在局部范围内的反应最优条件，而你自己也没有意识到。

也许这就是为什么目前的有机化学文献中充斥着一种被称为OFAT的范式——“一次一个因素”的优化。这涉及到单一变量的优化，例如碱基，然后可能是溶剂筛选，最后找到最佳配体——遗憾的是，这个最佳配体只能确定它只针对高度特异性的碱基和溶剂的组合。

手边有机器人或多通道移液器的化学家在运行平行样品板进行优化时会考虑参数空间。

多通道移液器，图源网络

参数空间可以描绘为被考虑的所有实验变量的多维组合。对于上面的例子，这将是实验中所有碱，溶剂和配体的每一种可能的组合。在这个三维参数空间的某个地方存在着一组满意度最大的参数组合。有许多统计学范式，如实验设计（DoE）或闭环优化来帮助人们发现这一点，但同样地，不要羞于运行简单但严格的变量组合。

由于设置、分析和理解都很简单，因此将所选变量的每一级进行可能的组合的全因子实验也经常出现在专业自动化实验室中。通过这种方式，它们实际上增加了理解能力，给出了容易理解的结果，并且统计冗余令人放心地减少了对不易察觉错误的恐惧。

类似地，任何规模的探索底物范围的化学“库”，最好是从它们如何涵盖化学空间的角度来考虑——一个覆盖了实验学家认为感兴趣的所有维度的空间。这些可以通过计算来描述，比如亲脂性，或者对于方法学而言更简单，只是R基团的分类特征。基于这些想法，运行底物范围将导致更结构化的实验，给出更深刻的结论。

以下这两种范例都很实用，包含2-8mL小瓶用于加热和冷却的铝孔板只需花费几百英镑，但请注意，96孔板需要摇床或最好是专用搅拌器以保持均匀地在板上混合。

多通道移液器可以方便地将相同数量的溶剂或液体试剂平行分配到不同的小瓶中，中继移液器可以按顺序执行相同的任务，这些在专业自动化实验室中也很常见。

为了多花点钱，同时获得灵活性和实用性，下一步可能是一个机器人液体分配器。这种机器人的成本从几千英镑到六位数不等，具体取决于它们的性能。

就像在实验室中手动使用的各种液体分配工具一样，有多种工作机理，例如重力分配、体积分配和压电分配——然而，对于预算不多的用户，最主要的是要检查你感兴趣的机器人是否与溶剂或试剂兼容，以及你希望分配的体积。

生物学中无处不在的液体处理器通常只用于处理相当温和的溶剂，如二甲基亚砜（DMSO）、乙醇和水溶性缓冲液。

您可能希望更详细地研究单个反应，而不是运行许多反应。自动化传感器和反馈回路可以整合到流程和批处理中，以检索从红外光谱到颜色到pH值的任何实时过程数据，从而了解反应动力学和机理。

其中一些可以作为单独的组件以非常便宜的价格获得，尽管它们越便宜，它们就越有可能需要编码知识和一些试错工程来实施。

所有人都将受益

出版也从自动化中获益。已发表的实验过程缺乏可重复性常常受到谴责。有一个习惯对于机器人而言是举手之劳，那就是记录它们实际做了什么，而不是它们应该做什么。甚至只需简单地将天平连接到计算机上，就可以毫不费力地精确记录所分配的质量，而实验人员则想当然地认为“大约20毫克”这样的记录就足够好了——这在以后排除故障时也是一个好处。

当然，机器人和试剂源的多样性足以使小规模反应不会突然完全复制到精确的百分比值，但在小规模的程度上控制工艺参数有助于我们理解和调节反应，就像在制造业中那样。

这里存在一个广泛的问题，在补充信息文件里，完整的数据集以图像格式被转储为可读性很差的表格，有时甚至有细节缺失。文献数据集通常只具有有限的机器可读性，因此降低了可重用性。这种对于一个试图破译这项工作的实验学家而言的挫败感，在致力于破译和理解整个文献的化学信息学家身上感受得更强烈。

由于机器人需要逻辑输入并提供逻辑输出，因此它们的软件允许以更容易访问和可重用的格式生成结果表格，且无需大费周折。这个概念可以扩展到为专利和论文编写程序，以及从软件中导出分析数据，从而使文献的读者和作者的生活变得更加轻松。

在实验室自动化的另一个“更好，而不仅仅是更快”的范例中，由于导出数据现在是如此的容易，我们可以导出更多重要的东西。

通常，合成有机反应的产率是最重要的输出变量，因此文献甚至工业项目报告往往将其作为重点。然而，任何一个条件优化化学家都会告诉你，在只有产出率信息的情况下，试图优化一个反应（使其符合新的规格或加入新的底物，将其转化为流体等）时所产生的沮丧感是不必要的。

现在，由于一次性导出我们所有的数据是如此简单，我们可以快速探索化学空间或参数空间，并将我们同时进行的每个反应的更完整的情况可视化。这是一种真正探索和理解我们化学的方式。

通过软件自动化，我们可以操作这个大型的结果数据集，这样我们就可以面对比一个巨大的数字表格更令人感兴趣的东西。

在过去，这仅限于雇佣专业的程序员来创建黑匣子程序，化学家可以通过点击来操作，并希望完成他们所期望的所有任务。如今，开源代码很流行，任何人都可以学习足够的基础知识，以便快速执行强大的操作。

无代码和低代码的软件自动化选项，如Microsoft Power automation和KNIME Analytics Platform，对学习要求较低，可以执行多样化和强大的任务，让我们在几秒钟内完成任务，否则如此重复和耗时的任务，即使是对最耐心的实验室工作人员也不适合。

Python 编码现已成为实验室自动化的通用语言，进一步使可能的任务多样化，并且有许多免费的“库”是专门为与纸面上的化学结构和实验室设备进行交互而预制的。脚本化工作流只花费编写时间，以及任何额外的用户培训时间——尽管理想情况下它们应该在很大程度上做到不言自明。

同样，不仅更快，而且更好：即使是在执行与化学家相同的任务时，优化的脚本也可以避免转录错误，并具有更强大的功能和快速的可扩展性。我们还可以在输入方面发挥创造性，使化学实验更容易：例如，使用语音到文本，轻松地从预先确定的列表中匹配允许的任务，而不需要对列表有确切的了解。

类似地，输出完整的反应曲线而不是产率几乎不需要费多大劲，既然与代码的交互只需要几秒钟，我们可以利用这一点从化学实验中获得最大的价值。

实验室硬件和软件自动化已经存在了几十年，现在许多方面还是像从前一样。如果我们愿意接受对化学研究的思维方式的改变，廉价组件和可访问数据操作的新曙光正在为更多化学家带来尖端自动化的力量。

说明

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