未探索的领域—硅环二肽的合成：二肽的 N 和 C 端的肽延伸

研究背景

肽是地球整个生物系统中的基本成分，并且由于其生物属性和来自各种氨基酸组合的多样性，已成为制药行业必不可少的有机化合物。因此，开发新的合成方法也就不足为奇了。延长氨基酸/肽已成为一个紧迫的课题。

在合成肽化学领域，化学家有一个共同的想法，即肽的延伸从 N 端或 C 端单方面进行，因为另一个端被保护基团牢牢掩盖。对氨基酸或肽的 N 端和 C 末端的保护通常涉及抑制不希望的反应的形成，例如氨基酸的同源偶联反应、聚合和二聚环化以形成二酮哌嗪。然而，由于保护脱保护过程通常需要大量的溶剂，在纯化过程中产生废物是不可避免的。因此，开发使用 N-、C-末端未受保护的氨基酸合成肽的方法对有机化学家来说是一项动态挑战，但潜力巨大。

由于它们的重要性，人们在使用未受保护的氨基酸合成二肽方面做出了重大努力。特别是，肽键的形成通过形成五元环状氨基酸中间体，其在具有相同原子的氨基酸的两个末端被掩盖，是一种很有前途的策略，因为环状氨基酸的酰胺化不仅可以防止副反应，而且可以防止空间位阻。

因此，迄今为止，已经报道了通过形成环状氨基酸进行酰胺化反应的例子，例如使用硼、磷、和六氟丙酮的酰胺化反应。然而，这些论文集中于使用高反应性的简单线性胺作为亲核试剂的酰胺化反应，并且仅介绍了几个用于肽合成的示例。在这些背景下，使用未受保护的氨基酸进行一般二肽合成仍然是一项艰巨的挑战。

硅衍生物可用于形成五元氨基酸。特别是，咪唑基硅烷可用于在温和的反应条件下进行有效的酰胺化。最近，我们报道了通过使用三甲基甲硅烷基咪唑 (TMS-IM) 形成氨基酸三甲基甲硅烷基酯，实现了一种通用且有效的 Ta 催化二肽合成（方案 1B）。在这些积累的数据和报告的基础上，我们设想二咪唑基硅烷衍生物将是非常有吸引力的的硅源，可在室温下短时间内构建五元中间体并与氨基酸叔丁酯反应（方案 1-本工作-1)。

此外，这些努力将我们带到了一个未探索的领域：即硅环二肽的合成。在双（咪唑基）硅烷合成和肽键形成的一锅反应后，通过用弱酸对叔丁酯进行去保护而发生硅环化反应，以提供以前未知的含硅稠环二肽。值得注意的是，这种结合了硅的环化化合物可以用硅胶色谱法分离，并且足够稳定，可以在大气条件下处理（方案 1-本工作-2）。含硅氨基酸或肽是一类有价值的化合物，具有独特的生物学和物理化学性质，在合成、药物和功能材料等许多化学领域都是必不可少的。考虑到硅环二肽的高制药和工业潜力，开发构建这些全新化合物的有效方法极具吸引力。

而且，作者已经实现了在硅环二肽的两个末端进行的一锅选择性延伸（方案 1-本工作-3）。由于二肽很容易转化为稳定的六元二酮哌嗪，因此通常必须对二肽使用不易脱落的保护基团。因此，普遍的观点是二肽的延伸仅限于对 N 端或 C 端的细化。另一方面，通过容易去除的O-Si和N-Si键连接的融合的硅环二肽被证明是与亲核试剂 (C-末端的伸长率) 和亲电试剂 (N-末端的伸长率) 反应的理想底物取决于反应条件。利用这些反应性，作者以一锅法从这种硅环二肽合成了四肽。

在本文中，作者展示了三种类型的新型肽键形成反应：

(1) 使用双（1-咪唑基）二甲基硅烷从 N-，C-末端未保护的氨基酸与氨基酸叔丁酯合成二肽叔丁酯，  

(2) 稠合硅环二肽合成，和

(3) 含硅环状二肽的位点选择性延伸，以一锅方式形成四肽、五肽和六肽（方案 1）。

文章亮点

1. 作者描述了一种利用硅环氨基酸或肽形成的新型肽键。

2. 咪唑基硅烷是一种极具吸引力的偶联剂，可用于从 N-、C-末端未保护的氨基酸与氨基酸叔丁酯合成二肽。

3. 根据反应条件依次进行C端叔丁酯的脱保护和环化反应，得到新的硅环二肽。

4. 环化产物显示出作为肽延伸底物的显著能力，因为硅环化合物可以作为亲核试剂和亲电子试剂，并且这种能力导致一锅位点选择性四肽和寡肽合成。

图文速读

方案 1. 构建酰胺/肽键的传统和无保护方法。

方案 2. 底物范围：未保护氨基酸 + 氨基酸叔丁基酯

方案 3. 硅环二肽合成

方案 4. 含硅稠环二肽的开环反应

方案 5. 一锅寡肽合成

方案 6. 机理研究和合理的机理

总结与展望

基于使用咪唑基硅烷衍生物形成N-和C-末端未保护氨基酸的肽键概念，作者开发了两种新型二肽合成方法，即二肽叔丁酯合成法和稠合硅环二肽合成法。总体而言，即使使用 Phg，这些偶联反应也始终在温和条件下进行，没有任何外消旋化。特别是对于稠合硅环肽合成方法，大多数天然和非天然氨基酸与多种氨基酸叔丁酯相容。尽管用活性甲硅烷基酯代替非活性叔丁酯，化合物的高价值是工作台稳定性。此外，这些环状二肽的制备使我们能够建立 N-、C-选择性延伸，因为这些环状化合物既可以作为亲电试剂，也可以作为亲核试剂。此外，作者已经证明通过重复添加硅环化合物可以进一步伸长。指出了这些环肽的一部分潜力，并且这些系统应该允许在不久的将来更容易地访问所需的肽段。