从沙利度胺看手性分子的重要性

✦一、引言

20世纪60年代，德国格兰泰制药公司发现沙利度胺对于中枢神经系统有显著的抑制作用。沙利度胺同时具备镇静和催眠的功效，更加值得一提的是，沙利度胺能够有效抑制妊娠妇女的一些早孕症状如呕吐等。于是，沙利度胺片剂更换了一种新名字“反应停”，在德国首先上市，进一步远销世界40余国家。“反应停”被广泛用于缓解妊娠妇女的早孕症状。

图1.沙利度胺（反应停）结构式

“反应停”畅销几年之后，澳大利亚医生威廉·麦克布里德发现，近年来多次出现海豹样肢体畸形（指没有臂和腿，手和脚直接连在身体上，很像海豹的肢体，故称之为海豹肢体畸形。如图2）儿的报道，相似的是这些畸形儿的母亲都曾经服用过“反应停”。他怀疑造成这些婴儿的畸形与他们的母亲曾经服用过沙利度胺有关系，于是他将这一发现发表在国际知名期刊《柳叶刀》上1。之后陆续有怀孕期间母亲因服用“反应停”导致生下来的婴儿畸形的报道，这次事件造成全球范围内至少1万多名海豹肢体畸形的婴儿，同时因为服用过“反应停”造成怀孕期母亲流产数不胜数。这次事件被称之为“反应停事件”。

图2.海豹肢体畸形患者（图片来源于网络）

研究者发现，沙利度胺通常由等量的S(-)和R(+)异构体组成的外消旋体（如图3）。S-沙利度胺具有强烈的致畸性，而R-沙利度胺具有缓解妊娠反应、止吐和镇静等作用2。2018年，Dana-Farber癌症研究所的研究者发现，沙利度胺的存在会促进一种叫做SALL4转录因子的降解，SALL4的降解会抑制胎儿的四肢等方面的发育，导致的结果与沙利度胺造成婴儿畸形的状况一致3。“反应停”事件促使科学家们将研究的目光转向手性结构，研究不同构型的手性分子作用，从而更加准确的设计分子，利用分子，造福人类。

图3.不同构型的沙利度胺

21世纪第一顶诺贝尔化学奖的王冠颁给了W. S.诺尔斯、K.B.夏普雷斯和日本名古屋大学教授野依良治，因为他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化方面做了长期的研究，做出了特别杰出的贡献。2021年，诺贝尔化学奖颁给一个重要的领域—“不对称有机催化”。而这一种催化方式，恰恰是对各类手性分子、手性药物的制备有着十分重要的意义。

图4. 诺贝尔化学奖得主 来源于网络

✦二、手性及手性分子概念

人类的左右手，虽然很相像，左手也不能和成为镜像的右手重合。手的这种特征在其他物质中也是广泛存在的，因此人们将一种物质不能与其镜像重合的特征称为“手性”4。具有这种特征的分子称为手性分子，手性分子具有旋光性。

图5.手性分子的球棍模型（图片来源于网络）

✦三、手性分子的判断

根据实物和其镜像是否重合去判断一个分子是否为手性分子是特别不方便的。分子的手性是因为分子内缺少对称因素所引起的，因此对于不含手性中心的分子可以通过判断分子内是否存在对称因素来确定分子是否有手性。

1.不含手性中心的分子

a.对称面

能把分子切成实体和镜像两部分的平面称为对称面。有对称面的分子都是非手性的分子。

b.对称中心

假设分子内有一个中心点，通过中心点作任意一直线，在直线上距中心点等距离的不同方向的两端，有相同的原子或者是基团，该中心点就被作是这一分子的对称中心。有对称中心的分子不是手性分子。

图6.左，有对称面的分子；右，有对称中心的分子。

2.含手性中心的分子

a. 绝对构型

绝对构型是根据手性碳原子上四个不同原子或不同基团在“顺序规则”中的先后顺序来确定的。用R-S构型标记。

b. 相对构型

相对构型是人们指定右旋甘油醛为D构型，左旋甘油醛为L构型，任意的指定，其余的分子以甘油醛为参照。用D-L构型标记。

图7.用不同方法标记的含手性中心的分子

✦四、手性药物识别机制

图8.药物与受体位点作用

手性药物有多种不同的异构体，不同的异构体有不同的活性，我们可以通过药物和受体位点的相互作用来解释。如图8所示，活性药物连有三个不同的基团，分别为A、B和C。药物受体有三个不同的受体位点分别为a、b和c。活性药物的特定结构可以和受体位点相互作用形成三个触点Aa、Bb和Cc来抑制受体。而其他的结构不能够和药物受体位点结合，因此不能用于抑制受体，也就没有活性，不能够发挥药效。

✦五、手性分子很普遍

手性是自然界存在的一种分子不对称现象。例如自然界存在的糖及核酸都为D-构型，而生物大分子的基元材料如α-氨基酸，大多数为L-构型。人们发现，生物体内是一个典型的手性环境，对于一种药物，药效作用与体内靶分子之间的手性匹配和手性识别有关。因此，对于手性药物的研究就变得尤为重要。许多药物都是手性药物，不同的对映异构体有着不同的药效。例如，20世纪的“反应停”事件就是一个惨痛的教训。

如图8所示，左氧氟沙星能够抑制细菌的生长，抗菌作用强5。而右氧氟沙星几乎无抗菌作用，相对于左氧氟沙星，其毒性更大。氧氟沙星含有等量的左、右氧氟沙星，其抗菌活性只有左氧氟沙星的0.5 倍。临床上，左氧氟沙星正在逐步取代氧氟沙星。左美沙芬具有镇痛活性，右美沙芬（图8）具有中枢镇咳活性，用于抑制延脑的咳嗽中枢而发挥作用，主要用于干咳、感冒和咽喉炎等疾病引起的咳嗽6。氨氯地平是临床上常用的一种降压药，是很多高血压患者长期用药的首选，目前市售的氨氯地平类降压药主要有：氨氯地平和左旋氨氯地平。左旋氨氯地平的降压作用是右旋氨氯地平的1000倍，发挥主要的降压作用，而右旋氨氯地平几乎没有降压作用7。右旋丙氧芬是一种镇静剂，而其左旋体则是一种止咳剂；噻吗心安是一种β-受体阻滞剂，其S构型用于治疗高血压、心绞痛，R构型用于治疗青光眼。

图8市售的几种药品

同样的，手性农药和手性药物也是类似的情况，往往是一种农药的另一种对映体起着有用或者有害的作用。例如金都尔是一种选择性芽前除草剂，其活性是前一代都尔的1.5 倍。L-草铵膦是一种具有除草活性的化合物。茚虫威分子在季碳原子上具有手性中心，只有S构型具有杀虫活性8。甲霜灵是一种抑制真菌蛋白质合成的杀菌剂,能够抑制马铃薯枯萎病菌的生长。

✦六、总结

手性分子广泛存在于自然界中，不同的异构体有不同的作用，我们只有更好的研究手性分子的结构，才能更好的利用手性分子的作用，服务社会，造福社会。